Research press release


Nature Structural & Molecular Biology

Taming RNA toxicity

ある疾患関連遺伝子産物を特異的に狙う方法が、Nature Structural & Molecular Biology(電子版)で示されている。ここで使われた方法論は、原因の似たほかの疾患に対する遺伝子発現抑制にも利用できるかもしれない。

筋緊張性ジストロフィー1型(DM1)は骨格筋、平滑筋のみならずその他必須の組織系に影響を及ぼす多系統の疾患である。DM1はDMプロテ インキナーゼ(DMPK)遺伝子にあるCTG反復配列の過剰な伸長が転写産物RNAに現れるのが原因で起こり、タンパク質ではなくRNAが引き起こす疾患の一群に属する。

変異DMPKの転写産物RNAには多数の伸長したCTG反復配列が含まれ、折りたたまれて核内でタンパク質と結合し、安定なRNA-タンパク質凝集体を形成する。病気の治療には、絶え間なく発現する毒性RNAを妨害する合成RNA分子を繰り返し投与する必要がある。この制約を避けて持続する効果を起こすために、D FurlingらはRNAを狙った最適化配列を開発した。この構築物は病原性DMPK mRNAを特異的に分解するが、野生型DMPK産物には作用しない。

A method to specifically target disease-linked gene products is presented online this week in Nature Structural & Molecular Biology. The methodology used to target this disease could be used for gene silencing in other similarly caused disorders.

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a multisystem disorder that affects skeletal and smooth muscle as well as other essential systems. DM1 is caused by expansion of a CTG repeat in the DM protein kinase (DMPK) gene that is present in the RNA message. It belongs to a group of disorders where the RNA, and not the protein, is responsible for the disease.

Mutant DMPK transcripts contain many expanded CUG repeats in the RNA and fold in such a way that they interact with proteins in the nucleus, to form stable RNA-protein aggregates. Strategies to treat the disease require repeated treatments with synthetic RNA molecules to counteract continuous expression of the toxic RNAs. To circumvent this limitation and trigger a long lasting effect, Denis Furling and colleagues have developed an optimized sequence to target the RNAs. These constructs cause specific degradation of pathogenic DMPK mRNAs without affecting wild type DMPK products.

doi: 10.1038/nsmb.1958


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