Research press release

加齢:アルツハイマー病の治療薬候補としてのシルデナフィル

Nature Aging

Ageing: Sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease

肺高血圧症と勃起不全の治療薬として用いられている薬剤であるシルデナフィルの処方が、アルツハイマー病の発症リスクの大幅な低下と関連していることを報告する論文が、Nature Aging に掲載される。今回の知見は、シルデナフィルのリパーパシングが、アルツハイマー病の治療選択肢となる可能性を示唆している。

アルツハイマー病(AD)は、加齢に関連した認知症の最も一般的な形態で、全世界に数千万人の患者がいる。現在のところ、ADの有効な治療法はなく、そのため、人口の高齢化に伴って社会の経済的負担と疾患負荷が増している。

今回、Feixiong Chengたちは、コンピューターを用いた方法によって、遺伝的データとその他の生物学的データを統合し、ADの生物学的特徴を捉えた13の疾患「エンドフェノタイプモジュール」を構築した。これらのモジュールは、35万1444のヒトタンパク質間相互作用からなる大型ネットワーク上にマッピングされた。そして、1600以上のFDA承認薬について、ネットワーク近接性スコアが生成された。このスコアが高い薬剤は、AD関連モジュール内の複数の分子標的と物理的に相互作用することを意味している。シルデナフィルのスコアは、上位グループに入っており、ADに影響を及ぼす可能性のあることが示唆された。この点を検証するため、Chengたちは、米国の700万人以上の保険金請求データを分析したところ、シルデナフィルの処方は、6年間の追跡調査後にADの診断リスクが69%低下したことと有意に関連していたことが明らかになった。この関連の判断においては、影響を及ぼし得る要因(性別、人種、年齢など)の補正が行われたが、シルデナフィルは主に男性の勃起不全の治療に使用されるため、性別が特に重要だ。

Chengたちは、今回の研究デザインでは、特定の薬剤の使用とADのリスクの間の因果関係を実証できない点に注意を喚起している。そのため、この状況におけるシルデナフィルの有効性を判定するためには、男女両方の被験者を対象とした無作為化プラセボ対照臨床試験を実施する必要がある。

Prescription of sildenafil — a drug used to treat pulmonary hypertension and erectile dysfunction — is associated with a substantial reduction in the risk of developing Alzheimer’s disease, according to a study published in Nature Aging. These findings suggest that repurposed sildenafil may be a therapeutic option for this disease.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of age-related dementia, affecting hundreds of millions of people worldwide. There is currently no effective treatment for AD, which, as a result of population aging, leads to large and growing financial and disease burdens on society.

Using a computational approach, Feixiong Cheng colleagues integrated genetic and other biological data to build 13 disease ‘endophenotype modules’ that capture the biological signatures of AD. These modules were mapped onto a large network of 351,444 human protein–protein interactions. Network proximity scores were then generated for over 1,600 FDA-approved drugs, with a higher score indicating that a drug physically interacts with multiple molecular targets within AD-related modules. Sildenafil was assigned one of the top scores, suggesting that it might influence AD. To test this, the authors analysed insurance claims data from over seven million people in the US, revealing that the prescription of sildenafil was significantly associated with a 69% reduction in the risk of AD diagnosis after 6 years of follow-up. Potential influential factors such as sex, race and age were adjusted for, with the former being particularly important as sildenafil is mainly used to treat erectile dysfunction in men.

The authors caution that their study design cannot demonstrate a causal relationship between use of a particular drug and risk of AD. Randomized, clinical trials involving both sexes with a placebo control are therefore needed to determine sildenafil’s efficacy in this context.

doi: 10.1038/s43587-021-00138-z

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