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がんを助ける裏切り者、脂質

Nature ダイジェスト Vol. 18 No. 6 | doi : 10.1038/ndigest.2021.210641

原文:Nature (2021-03-11) | doi: 10.1038/d41586-021-00421-4 | Cancer aided by greasy traitors

Caroline Perry & Ulf H. Beier

がんは、免疫抑制性の制御性T細胞の助けがあれば、免疫系による破壊を回避できる。制御性T細胞の活性は、腫瘍環境では脂質産生経路に依存しており、この脆弱性を標的としたがん治療が可能かもしれない。

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enot-poloskun/iStock/Getty

制御性T細胞(Treg細胞)と呼ばれる免疫細胞は、免疫応答を選択的に低減させるT細胞サブセットである。Treg細胞による免疫応答の抑制は、炎症を促進するT細胞の活性化を抑制することや抗炎症因子を分泌することによって行われる1。このような免疫応答の抑制が重要なのは、自己免疫疾患で起こる機能不全の一種である、自身の体に対する免疫応答の開始を防ぐからである。しかし、Treg細胞は、CD8 T細胞(キラーT細胞としても知られる)など、がんを攻撃する免疫細胞も抑制してしまい、腫瘍にとって利益となる可能性がある。このほど聖ジュード小児研究病院(米国テネシー州メンフィス)のSeon Ah Limらは、腫瘍環境におけるTreg細胞の代謝依存性を特定し、Nature 2021年3月11日号306ページで報告している2。この知見から、Treg細胞が腫瘍環境で機能する仕組みが明らかになった。

病院で実施されている免疫療法の目的は、キラーT細胞からの攻撃を腫瘍が回避する機序を制圧することである。この場合、Treg細胞を標的とする抗体などを用いた治療が行われる3。しかしながら、免疫療法はがんに対する免疫応答を高める一方で、がんではない部位に存在している、免疫系のバランスを保つのに役立つTreg細胞に悪影響を与えることがある。その結果、免疫療法が行われている患者では、自己免疫疾患の発症がよく見られる4。従って、腫瘍の近傍の「悪玉」Treg細胞のみを標的とし、一方、患者の体に有益なTreg細胞には作用しない治療法が必要となるが、この重要な要求にはいまだ応えられていない。

Limらは、がん患者に有益ではないTreg細胞を選別する方法を見つけるために、黒色腫と呼ばれる種類の腫瘍を持つマウスを用いて、腫瘍近傍から採取したTreg細胞と体内の別の部位から採取したTreg細胞で、遺伝子発現プロファイルを比較した。すると、腫瘍関連Treg細胞のみが、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)と呼ばれる転写因子群によって発現が制御される遺伝子を発現していた。SREBPは、脂肪酸やコレステロールなど、脂質を産生する酵素をコードする遺伝子の発現を引き起こす(図1)5。このような遺伝子の発現は、細胞のシグナル伝達や細胞膜の構築などの過程に必要である。

図1 腫瘍微小環境における制御性T細胞(Treg細胞)の重要な経路
Limら2は、免疫系のTreg細胞が腫瘍に近づくと、2つの脂質合成経路が機能することを報告している。
a 1つの経路は、脂肪酸を産生し、SREBP転写因子タンパク質群を必要とする。SREBPは酵素である脂肪酸シンターゼ(FASN)の発現を促進する。この経路によってTreg細胞は、膜タンパク質のCD44とGITRに依存した活性化および成熟が可能になる。
b メバロン酸経路と呼ばれる他の経路もSREBPが必要である。この経路のHMG-CoAレダクターゼ(HMGCR)と呼ばれる酵素は、コレステロール低下薬スタチンの標的である。この経路のメバロン酸キナーゼ(MVK)は、メバロン酸分子にリン酸基(P)を付加する酵素で、自己炎症性疾患のメバロン酸キナーゼ欠損症(MVKD)において変異が見られる。この経路で作り出されるゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)分子は、プレニル化と呼ばれる段階でタンパク質に結合する。この反応は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGT)という酵素によって触媒されるので、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤(GGTI)の標的となり得る。
c PD-1タンパク質の発現には、おそらくプレニル化タンパク質が必要である。というのも、PD-1の発現にはGGPPが必要であるからである。PD-1は、他の免疫細胞ががんを標的とするのを防ぎ、炎症性タンパク質であるインターフェロンγ(IFN-γ)の発現を阻害する。 | 拡大する

Limらは、この脂質産生の転写シグネチャーが機能的に重要かどうかを検討するために、マウスの遺伝子を改変して、Treg細胞特異的にSREBPによる遺伝子発現経路が遮断されるようにした。この遺伝子改変マウスと機能的なSREBP経路を持つマウスの皮下に腫瘍細胞を移植し、その増殖を継続的に調べると、SREBP経路の遮断によって、大腸腺がんと黒色腫という2種類のがんに対して抗腫瘍免疫応答が増強されたことが分かった。

さらに、SREBPを介する遺伝子発現を欠損するマウスに腫瘍を移植しなかった場合、自己免疫疾患の兆候を示さなかった。このことは、腫瘍環境以外ではTreg細胞は正常に機能していて、SREBPを介する遺伝子発現を必要としないことを示している。この遺伝子改変マウスを、ヒトの多発性硬化症に類似した自己免疫性脳疾患を発症するよう操作しても(実験的自己免疫性脳脊髄炎)、その重症度は、正常なTreg細胞を持つマウスと同レベルであった。この結果は、SREBPを介する遺伝子発現は、腫瘍環境のTreg細胞には必要であるが、他のTreg細胞には必要ではないことを示している。

では、なぜ腫瘍関連Treg細胞にはSREBPを介する脂質産生が必要なのだろうか? がんは周囲から脂質を取り込み、それらの分子を用いてエネルギー消費と増殖を促進する6。理論的には、腫瘍周囲の脂質の不足は、腫瘍関連Treg細胞自身が脂質を作り出さなければならないことを意味していると考えられる。しかし、このようなSREBPの必要性は、Treg細胞の細胞増殖やエネルギーの要求を満たすこと以上の意味がある。

Limらは、SREBPの2つの重要な役割を特定した(図1a、b)。まず、腫瘍関連Treg細胞は、脂肪酸合成に関与する酵素である脂肪酸シンターゼを産生するためにSREBPが必要であることが分かった。脂肪酸シンターゼが欠損していると、腫瘍関連Treg細胞は完全に成熟しないため、その機能が失われ、この酵素を持つTreg細胞と比較して免疫応答を低減する能力の低下が見られる。

次に、LimらはTreg細胞が腫瘍環境で通常の抗炎症の役割を果たすために、いわゆるメバロン酸経路に依存していることを示した(図1b)。メバロン酸経路はSREBPに依存しており、コレステロールに加え、ゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)を含む他の分子も産生する。GGPPは、プレニル化と呼ばれる過程を介してタンパク質に結合するようになる。GGPPの付加は標的タンパク質の化学的性質を変化させる。これは、リン酸化やアセチル化など、他のタイプのタンパク質修飾が、標的タンパク質の機能を変化させるのと同じような作用である。

続いてLimらは、GGPPの産生がメバロン酸経路を介して、PD-1と呼ばれる免疫抑制性タンパク質をコードする遺伝子の発現と関連していることを示す証拠を明らかにした。PD-1発現に必要だと考えられるプレニル化タンパク質は分かっていない。しかしLimらは、GGPPがないと、腫瘍関連Treg細胞ではPD-1をコードする遺伝子の発現上昇が起こらないことを実証した。さらに、PD-1がTreg細胞を「安定化」するのに必要であることも示している。腫瘍を持つマウスにPD-1機能を阻害する抗体を投与すると、炎症性タンパク質インターフェロンγをコードする遺伝子など(図1c)、通常はTreg細胞には関連しない遺伝子群の発現につながったのだ。インターフェロンγを産生するTreg細胞は、免疫系による攻撃から腫瘍を保護することはできない7

がん環境において見られるTreg細胞集団が、代謝的脆弱性を持つという事実は全くの新発見である。これは、有害な作用を示すTreg細胞を選択的に標的とした、毒性の少ない免疫療法を開発する道を示す可能性がある。Limらが明らかにした経路を標的として腫瘍関連Treg細胞を不安定化する試みは、抗がん免疫応答が増強される仕組みを調べている現在進行中の数百の臨床試験において、間違いなく関心を引くだろう。

メバロン酸経路を特異的に阻害する薬剤は、すでに臨床において心血管疾患の治療に使われている。例えば、スタチンは、1980年代以降、数百万人の人に使用されているコレステロール低下薬の一種である。実際に、スタチンを服用しているがん患者の死亡率は低い。この知見は、多発性骨髄腫8、食道がん9、膵臓がん10などで観察されている。がんを治療する方法としてメバロン酸経路を遮断するという考えは、一部の腫瘍細胞では正常細胞と比較して、この経路の下流で産生される分子の必要性が増加している11という観察から裏付けられている。このような初期の臨床での観察にTreg細胞が関与しているかもしれない、という推測は非常に興味をそそられる。メバロン酸経路の阻害剤あるいはGGPPによるプレニル化の阻害剤は、おそらく今後の抗がん治療の一端を担うと考えられる。

腫瘍関連Treg細胞の機能において、脂肪酸シンターゼが重要な役割を担っていることは興味深い発見である。なぜなら、他の研究12から、Limらが用いたのと同じ自己免疫性脳疾患(実験的自己免疫性脳脊髄炎)マウスモデルで、アセチルCoAカルボキシラーゼ1(同じ経路において脂肪酸シンターゼの1段階上流で機能する)という酵素の阻害によって、Treg細胞の形成や機能が高められたことが示されているからである。これらの発見は、SREBP依存性の脂肪酸合成の遮断によってTreg細胞の機能が抑制される効果は、環境依存的であることを示唆している。同じ研究からは、腫瘍環境以外で脂肪酸シンターゼを阻害しても影響はなかったが、アセチルCoAカルボキシラーゼ1を阻害するとTreg細胞の機能に恩恵をもたらしたことも分かっている12

Limらの研究は、がんの領域を超えた意味を持つ。メバロン酸キナーゼ欠損症と呼ばれるまれな自己炎症性疾患は、メバロン酸経路で機能する酵素であるメバロン酸キナーゼをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。この疾患はタンパク質のプレニル化異常によって引き起こされると考えられているが、根本的な原因について明確な機構は解明されておらず、有効な治療法開発の障害となっている13。今回の証拠から、PD-1あるいはTreg細胞のどちらがメバロン酸キナーゼ欠損症に関連しているのかという疑問が浮かび上がる。この可能性についてはさらに調べる必要がある。

Limらの研究により、代謝経路と免疫系の機能調節との関連性を理解する必要性が高まった。今回の研究が示すように、このような手掛かりはがんを治療するための取り組みにおいて不可欠なものとなる可能性がある。

(翻訳:三谷祐貴子)

Caroline Perry & Ulf H. Beierは、ともにペンシルベニア大学(米国フィラデルフィア)に所属、Ulf H. Beierはフィラデルフィア小児病院(同)にも所属。

参考文献

  1. Sojka, D. K., Huang, Y.-H. & Fowell, D. J. Immunology 124, 13–22 (2008).
  2. Lim, S. A. et al. Nature 591, 306–311 (2021).
  3. Doi, T. et al. Clin. Cancer Res. 25, 6614–6622 (2019).
  4. Pauken, K. E., Dougan, M., Rose, N. R., Lichtman, A. H. & Sharpe, A. H. Trends Immunol. 40, 511–523 (2019).
  5. Goldstein, J. L., DeBose-Boyd, R. A. & Brown, M. S. Cell 124, 35–46 (2006).
  6. Corn, K. C., Windham, M. A. & Rafat, M. Prog. Lipid Res. 80, 101055 (2020).
  7. Overacre-Delgoffe, A. E. et al. Cell 169, 1130–1141 (2017).
  8. Sanfilippo, K. M. et al. J. Clin. Oncol. 34, 4008–4014 (2016).
  9. Alexandre, L. et al. Gastroenterology 150, 854–865 (2016).
  10. Wu, B. U. et al. Am. J. Gastroenterol. 110, 1233–1239 (2015).
  11. Juarez, D. & Fruman, D. A. Trends Cancer https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.11.008 (2021).
  12. Berod, L. et al. Nature Med. 20, 1327–1333 (2014).
  13. Favier, L. A. & Schulert, G. S. Appl. Clin. Genet. 9, 101–110 (2016).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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