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最初に合成された遺伝子アルファベットの有力候補

Nature ダイジェスト Vol. 17 No. 9 | doi : 10.1038/ndigest.2020.200933

原文:Nature (2020-06-04) | doi: 10.1038/d41586-020-01566-4 | How DNA and RNA subunits might have formed to make the first genetic alphabet

Kristian Le Vay & Hannes Mutschler

前生物時代(生命誕生前)の地球における核酸の起源の解明は、長年の課題である。今回、最新の実験によって、最初の核酸は、RNAサブユニットとDNAサブユニットが混ざった「アルファベット」を用いて情報をコードしていたという考えが裏付けられた。

遺伝的ポリマーであるRNAとDNAは、全ての生体系における情報保存の要であり、それ故、生命の起源に関するほとんどの仮説の核心となっている。こうした仮説の中で最も有名なのが、「RNAワールド」仮説である1。この説では、生命出現前の地球上においては、RNAが中心的な情報担体かつ生化学反応触媒であったと仮定している。しかし、ここ数年の研究(例えば参考文献2)で、最初の遺伝子系はRNAヌクレオチドとDNAヌクレオチドの両方を含んだ核酸分子に基づいていたが、その後徐々に自然に分離して現在のRNAとDNAに落ち着いた可能性が示唆された。今回、MRC分子生物学研究所(英国ケンブリッジ)およびヴロツワフ工科大学(ポーランド)のJianfeng Xuら3は、このRNA–DNA混合ワールドを裏付ける魅力的な実験結果をNature 2020年6月4日号60ページで報告した。

核酸の構成要素、すなわちヌクレオチドやヌクレオシド(ヌクレオチドからリン酸基が外れたもの)は、原始地球化学過程によって形成されたと考えられている。適切な条件下において、核酸の構成要素が重合し、生成したストランド(鎖)がやがて複製されるようになった。こうした過程は、現在の酵素タンパク質の助けを得ることなく進行した。

Xuらと同じ研究グループの研究者らは以前、RNAに見られる標準的なヌクレオシドのうちの2つ、すなわちピリミジンの総称で知られるウリジン(U)とシチジン(C)が、紫外光によって促進される反応ネットワークによって合成されることを確認した4(図1)。この反応ネットワークは、シアン化水素(HCN)とその誘導体、つまり初期地球において容易に利用できたと考えられる単純な分子から始まる。そしてさらなる研究とこの反応ネットワークの展開によって、タンパク質と脂質の前駆体がヌクレオシドと共に同時に生成される可能性、つまり、細胞を作るのに必要な主要分子種のうち3種が得られるという興味深い可能性が示されたのだ5。しかし、同じHCN系化学反応を用いて残り2つの標準的なRNAヌクレオシド(アデノシンとグアノシン、プリンの総称で知られる)を形成する経路は、まだ見つかっていない。

図1 DNAサブユニットとRNAサブユニットの両者を生成する反応ネットワーク
考えられる前生物時代の地球上の条件下で、RNAサブユニットであるシチジン(C)とウリジン(U)が化学反応ネットワークによって生成することが知られていた4。この反応ネットワークはシアン化水素(HCN)から始まり、リボアミノオキサゾリン(RAO)と呼ばれる中間体を経て進行する。今回、Xuら3は、CとUの合成経路で生成したα-無水ピリミジンという化合物が、DNAサブユニットであるデオキシイノシン(dI)とデオキシアデノシン(dA)にも変換されることを報告した。この反応は、CとUへの変換反応と並行して進行する。DNAサブユニットdIおよびdAは、UおよびCと塩基対を形成できる。従って、4つのサブユニットU、C、dA、dIは完全な遺伝子「アルファベット」となり、初期地球において生物学的情報のコーディングに用いられた可能性がある。 | 拡大する

今回の研究では、Xuらは、過去に確立したUとCを合成する反応ネットワーク4において中間体として生成した化合物を再検討し、ピリミジンヌクレオシド合成の主要中間体であったリボアミノオキサゾリン(RAO)が、プリンDNAヌクレオシドであるデオキシアデノシン(dA)とデオキシイノシン(dI)に変換される経路を特定した(図1)。ただしdIは、現在のDNAに見られる標準的なヌクレオシドではない。極めて重要なのは、これらのDNAヌクレオシドがUおよびCと塩基対を形成できることである。従って、4つのヌクレオシドU、C、dA、dIは、前生物的RNA–DNAワールドにおける核酸の構成要素として遺伝情報をコードし得る、完全な「アルファベット」であった可能性がある。

ここで重要なのは、dAとdIの合成はUとCの合成と並行して起こり、遺伝子系の構築に適した収率と割合で4つの生成物の混合物が生成し得ることである。2つの合成経路が併存可能であることによって、この反応ネットワークの前生物的反応系としての妥当性が高まったのだ。もし、2つの合成反応が共存不能であったのなら、どのようにしてそれらの経路が分かれて化学反応が起こるようになり、その後それらが合わさってハイブリッドRNA–DNA分子を形成できるようになったのかを説明すべく、地質学的シナリオをひねり出す必要があるだろう。注目すべきことは、特定の反応条件下において、dAとdIの直接の前駆体となるチオ無水プリン化合物が存在する場合のみUとCが存続できることである。

多くの有機分子は、鏡像異性体として知られる互いに鏡像関係にある左手型分子と右手型分子として生成する。しかし、現在のヌクレオチドやその構成要素は、全て同じ型の鏡像異性体となっている。生命の起源の研究における主な難題の1つは、対掌性を持たない単純な前駆体分子からどのようにして単一の鏡像異性体が生成したのか、また前生物時代の地球ではどちらが形成された可能性があるのかを説明することである。この点においてXuらのプリン合成は魅力的である。というのは、現代の生物で見られるヌクレオシドの異性体の方が、高い選択性で生成するからである。

これまでに、ピリミジンヌクレオシドとプリンヌクレオシド、ピリミジンヌクレオチドとプリンヌクレオチドが混ざり合った前生物的合成について、別の経路が報告されている6,7。これらの経路では、出発物質として化学的・鏡像的に一方の異性体のみの糖を用いる必要がある。だが、そうした出発物質が生成されるためには別の前生物的過程(未知であることが多い)が必要であった8という問題が生じる。それに対して、Xuらが報告した鏡像異性体選択性はRAOに由来する。RAOは反応における出発物質がほぼラセミ体(すなわち出発物質がほぼ等量の鏡像異性体混合物からなる)であるにもかかわらず、単一の鏡像異性体として結晶化するのだ9

また、ヌクレオシド合成では、塩基が違う向きで糖と結合した生成物が生じる可能性もある。Xuらの合成経路では、不要な副生成物が著しく高い選択性で除去されるUV誘起化学反応が起こるため、最終的には生物学的に適切なプリン異性体のみが生成する。初期地球が強い紫外線にさらされていたことを考慮すると、この反応の顕著な選択性は、膨大な潜在的核酸異性体群を、現在自然界で観察される異性体群にまで縮小させた機構が存在した可能性を示唆するものである。

生命誕生前の地球は紫外線や宇宙線の影響を受けながら、海の中でさまざまな有機化合物が合成されていた。その中で、生命の元となるRNAがDNAに先んじて生成されていったと考えているのが「RNAワールド」説だ。Xuらは、太古の地球で考えられる加水分解や乾燥、UV照射といった過程を通じて、シチジンとウリジン(RNAの要素)、デオキシイノシンとデオキシアデノシン(DNAの要素)が同時並行的に生成され得ることを示した。さらに現在、これらの化合物が、生物の中では片方の鏡像異性体のみしか持たない理由を説明している。 | 拡大する

Christoph Burgstedt/iStock/Getty

Xuらの研究は、従来の「純粋な」RNAワールド仮説からは多少なりとも除外された初期分子進化のモデルを支持し、おそらく混ざり合った複雑な化学環境から生命の起源へのより妥当な経路を提示している。「化学化石」がないこと、そして初期地球に存在していた正確な条件や化学過程が不確かであることを考慮すると、実際にはどの化学経路が進行したのか断言することはできない。その代わりとして、我々研究者は、提案する系と、前生物的地球で現実的に起こり得たこと(化学過程だけでなく、反応ネットワークの全体的な複雑さ、他の過程との併存の可能性など)に関する認識ができるだけ一致するよう努めるべきである。

今回の研究でXuらは、初期地球で起こったと合理的に予想され得る過程(加水分解、乾燥、UV照射など)を通して実際に4つのヌクレオシドが生成可能であることを示し、反応に必要な出発物質も前生物的に生成し得る合成経路を提示した。しかし、全ての前生物的合成に関して、生命の構成要素の大量生成に必要な多くの特定化学変換を促した可能性のある実際の微環境を予想することは、依然として困難である。

にもかかわらず、Xuらの研究は、どのようにして完全な遺伝子アルファベットが生じ得たのかを見事に実証している。生命の起源はRNA単独なのか、それともより複雑な核酸混合物なのか? どう考えるかにかかわらず、真に妥当な生命出現の第一段階のモデルの開発には、互いに併存可能な前生物的化学経路を見いだそうとする系レベルでの考えが不可欠になるだろう。

(翻訳:藤野正美)

Kristian Le Vay & Hannes Mutschlerは、マックス・プランク生化学研究所(ドイツ・マルティンスリート)に所属。

参考文献

  1. Joyce, G. F. & Szostak, J. W. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10, a034801 (2018).
  2. Gavette, J. V., Stoop, M., Hud, N. V. & Krishnamurthy, R. Angew. Chem. Int. Edn 55, 13204–13209 (2016).
  3. Xu, J. et al. Nature 582, 60–66 (2020).
  4. Powner, M. W., Gerland, B. & Sutherland, J. D. Nature 459, 239–242 (2009).
  5. Patel, B. H., Percivalle, C., Ritson, D. J., Duffy, C. D. & Sutherland, J. D. Nature Chem. 7, 301–307 (2015).
  6. Teichert, J. S., Kruse, F. M. & Trapp, O. Angew. Chem. Int. Edn 58, 9944–9947 (2019).
  7. Becker, S. et al. Science 366, 76–82 (2019).
  8. Yadav, M., Kumar, R. & Krishnamurthy, R. Chem. Rev. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.9b00546 (2020).
  9. Hein, J. E., Tse, E. & Blackmond, D. G. Nature Chem. 3, 704–706 (2011).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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