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ゼロから誕生した遺伝子

進化の過程では、古い遺伝子に手を加えて新しい遺伝子が作り出されると長い間考えられてきたが、自然選択はそれよりはるかに創造的なことが分かってきた。

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Nature ダイジェスト Vol. 17 No. 1 | doi : 10.1038/ndigest.2020.200130

原文:Nature (2019-10-17) | doi: 10.1038/d41586-019-03061-x | How evolution builds genes from scratch

Adam Levy

真冬になって氷で覆われた北極海の水温は、0℃以下になることもある。海水温がそこまで低くなると多くの魚類は体が凍ってしまうが、そんな環境でもここに生息する一部のタラ類は困らない。血中や組織内に含まれる特殊な不凍タンパク質が、氷の微小な結晶に結合してその成長を止めるからだ。

タラ類はこの能力を一体どこで手に入れたのだろうか。オスロ大学(ノルウェー)の進化生物学者Helle Tessand Baalsrudは、その謎を解き明かしたいと考えた。そこで彼女はチームと共に、タイセイヨウダラ(Gadus morhua)とそれに近縁な数種の魚類のゲノムを調べた。この不凍タンパク質をコードする遺伝子の「従兄弟」を見つけようと考えたからだ。ところが何も見つからず、当時子どもが生まれたばかりだったBaalsrudは、睡眠不足のせいで何か決定的なことを見逃しているのではないかと心配になった。

しかしBaalsrudはその後、遺伝子は必ずしも、生物学者らが長年考えてきたように既存の遺伝子から進化するわけではないことを示唆する研究が複数あることを知った。一部の遺伝子は、機能する分子をコードしていない殺風景なゲノム領域から生まれてくるというのだ。彼女が改めてタラ類のゲノムを解析したところ、この話が信じるに足ることを示唆する手掛かりが見つかった。北極海に棲むタラ類の生存に必須な不凍タンパク質は、まるでゼロから作られたかのようだったのだ1。この頃には、別の研究者も同様の結論に達していた2

このタラ類の不凍タンパク質のような、全く新規に生じたと思われる「de novo(デノボ)遺伝子」は、珍しいものではないことが分かってきた。その存在を示す証拠が、過去5年の間に調べられた生物系統の全てで、数多く見つかっているのだ。これまでに調べられた生物系統には、ショウジョウバエやマウス、重要な作物、ヒトなどのモデル生物も含まれている。de novo遺伝子の中には、脳や精巣組織で発現するものもあれば、各種のがんで発現するものもある。

de novo遺伝子は、進化論の一部見直しを促す存在でもある。これまでの通説では、既存の遺伝子が偶発的に重複したり、他の遺伝子と融合したり、分割されたりした場合に新しい遺伝子が生じる傾向があるとされていた。しかし現在では、de novo遺伝子は非常にありふれた存在なのではないかと考える研究者もいる。遺伝子の少なくとも10分の1は全く新規に生じた可能性があると示唆する研究もあり、また、遺伝子重複で生じた遺伝子よりもde novo遺伝子の方が多いと推定した研究もある。de novo遺伝子の存在によって、遺伝子の成り立ちに関する境界線があいまいとなり、一部の新しい遺伝子の素材が、タンパク質をコードしない「非コードDNA」であることが明らかになった(「遺伝子の誕生」参照)。

遺伝子の誕生
進化の過程で、既存の遺伝子が誤ってコピーされたり、互いに融合もしくは分割されたりすることで、古い遺伝子から新しい遺伝子が作り出されると長い間考えられていた。しかし現在、ゲノム内の特に何もない非コード領域から全く新規に遺伝子が作られることを示す例が次々と明らかになっている。 | 拡大する

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生物がこのやり方で新しい遺伝子を獲得する能力は、進化の持つ「不可能そうに見えることを可能にできる可塑性」の証しだと、中国科学院動物研究所(北京)でヒト脳におけるde novo遺伝子の役割を調べている遺伝学者Yong Zhangは言う。

ただし、遺伝子が全く新規に生じたものだと明確に見極める方法はまだ編み出されておらず、また、de novo遺伝子が誕生する仕組みや頻度については依然として疑問のままだ。さらに、遺伝子になる準備のできた素材がすでにこれほど多く存在しているのに、なぜ進化はわざわざゼロから遺伝子を作ろうとするのか不思議に思われる。このように基本的な疑問が湧き上がるのは、この研究領域の若々しさの証しでもある。「遺伝子がde novoに進化するというモデルが相手にされなかった頃の何年も前まで、過去の研究をさかのぼらなくていいのです」とBaalsrud。

遺伝子の新生

1970年代の遺伝学者は、進化をむしろ保守的な過程だと見なしていた。シティオブホープ国立医療センター(米国カリフォルニア州ドゥアーテ)の生物学者であった大野乾は、遺伝子の大半は重複で進化したとする仮説を提案し3、その際、「厳密に言えば、進化において全く新規に生み出されたものはない。新しい遺伝子はそれぞれ既存の遺伝子から生じたに違いない」と記述している。

遺伝子重複は、DNA複製過程のエラーによって1個の遺伝子が複数に増えることで起こる。世代を経るうちに、それらの各バージョンに変異や分岐が生じ、最終的にそれぞれの機能を持つさまざまに異なる分子をコードするようになる。1970年代以降、進化による遺伝子の「加工・転用法」を示す他の例がいくつも見つかった。既存の遺伝子の分割や、種間での遺伝子の「水平伝播」などである。これらの過程には共通点がある。主要な素材は、きちんとした分子機械に由来する既存のコードであることだ。

しかし、ゲノムに含まれているのは遺伝子だけではない。実際のところ、例えばヒトゲノムでは、遺伝子をコードする領域はゲノムの数パーセントにすぎない。遺伝子の他に、何の機能も持たないとみられるかなりのDNA領域があり、これらはしばしば「ジャンクDNA」と呼ばれる。これらのDNA領域の一部は、それ自体は実際には遺伝子でないのに、タンパク質コード遺伝子と共通の特徴をいくつか持っている。例えば、これらの領域内には、理論上その領域をコードとしてタンパク質に翻訳するよう指令すると考えられる、塩基3文字からなるコドンが散在している。

DNAの非コード領域が新しい機能的なタンパク質コードのもとになるのではないかと言われ始めたのは、21世紀に入ってからだ。遺伝学的な塩基配列解読技術の進歩で、近縁種の全ゲノムを比較解析できるようになったため、進化の過程で遺伝子が「唐突に消える」場合があることを示す証拠が見つかり始めた。そこで、同じように遺伝子が「唐突に出現する」場合もあるのではないかという疑問が出てきた。

2006年と2007年に、カリフォルニア大学デービス校(米国)の進化遺伝学者David Begunは、ショウジョウバエで特定の遺伝子が全く新規に生じた例を報告した4,5。これらの論文は多くの研究者によって、de novo遺伝子の存在を示した最初の論文だと見なされている。これらの研究は、全く新規の遺伝子を雄の生殖と関連付けた。Begunらは、それらの遺伝子が精巣と精囊腺で発現することを見つけたのだ。この場合はどうやら、性選択という進化の強い推進力により遺伝子の誕生が後押しされたと考えられた。

その少し前、デル・マール医学研究所付属病院(IMIM;スペイン・バルセロナ)の進化ゲノム学者Mar Albàは、進化的に見て若い遺伝子ほど速く進化する傾向があることを示した6。これは、若い遺伝子ほどコードされた分子の完成度が低く、調整がさらに必要なためではないか、そして、これは全く新規に生じた遺伝子が行き着く帰結の1つなのではないかと彼女は考えた。これらの新規遺伝子の機能は、古い既存の遺伝子から進化した遺伝子ほどには、すでにある機能と密接に関連していなかった。AlbàもBegunも、de novo遺伝子に関する初期の研究を発表する際には少々勇気が要ったと、当時を思い起こして言う。「懐疑的な見方がかなりあったからです。これほど情勢が変わって本当に驚いています」とAlbàは話す。

de novo遺伝子が何をしているかを解き明かすことも始まっている。例えば、ある遺伝子はシロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)のデンプン生成を可能にし、別の遺伝子は酵母細胞の増殖を助けている。それらのde novo遺伝子が自分の「宿主」のために何をやっているかを解明することは、それらの存在理由、つまり、既存の素材から進化するのではなくゼロから作り出す方が有利な理由を説明するのに役立つはずである。「de novo遺伝子が何をやっているかを解明しなければ、それらが進化する理由も解明できないでしょう」とBegunは言う。

遺伝子新生の待機領域

de novo遺伝子の研究は、遺伝学の部分もあり、思考実験の部分もある。「我々の研究領域はなぜこんなに難解なのでしょうか。それは、哲学的な問題だからです」と話すのは、ピッツバーグ大学(米国ペンシルベニア州)のAnne-Ruxandra Carvunisだ。その核心部分にあるのは、Carvunisが10年前から抱いている「遺伝子とは何か」という疑問である。

遺伝子とは、1種類の機能的分子をコードするDNAもしくはRNA塩基配列だと一般に定義されている。しかし、酵母のゲノムにはオープンリーディングフレーム(ORF)として知られる、終止コドンに中断されない塩基配列が多数ある。それらは理論的にはタンパク質に翻訳され得るが、遺伝学者の見るところでは、推定上の機能を持つには短過ぎるか、あるいは近縁な生物のものと違い過ぎるために、遺伝子とは考えられていない。

Carvunisは、博士号取得のために酵母のORFを研究した際、これらの領域が全て不活発な状態とは限らないのではないかと思い始めた。そこで彼女は、酵母のORFがRNAに転写されタンパク質に翻訳されているかどうかを調べた。すると、それらの多くはまるで遺伝子のように転写・翻訳されていたことが分かり、その研究結果を2012年に発表した7。ただし、それらのタンパク質が酵母にとって有用かどうか、また、それらが機能を果たすのに十分な量だけ翻訳されていたかどうかは分からなかった。「では、遺伝子とは一体何なのでしょうか。私には分かりません」とCarvunisは言う。しかし、彼女が実際に目にしてきたものについては、「進化のための素材であり、ある種の貯蔵庫」と考えている。

こうした遺伝子新生の待機領域を、Carvunisと同僚らは「原型遺伝子(protogene)」と呼んだ。これらの一部は、他のものより遺伝子に似ていて塩基配列も長く、また、そのDNA領域からタンパク質を作り出すのに必要な指示領域も多かった。こうした原型遺伝子は、進化の過程で素材となる非コード塩基配列から本物の遺伝子を生み出すための肥沃な試験場となっているのかもしれない。「いわばベータ版公開のようなものです」と、ダブリン大学トリニティカレッジ(アイルランド)で分子進化を研究するAoife McLysaghtは話す。

中には、観察研究を飛び越えて、非コード素材を生物に発現させる操作をする実験まで行っている研究者もいる。ウプサラ大学(スウェーデン)のMichael Knoppは同僚らと、ランダムに作り出したORFを大腸菌(Escherichia coli)に挿入して発現させ、その大腸菌の抗生物質耐性を増強できることや、耐性が48倍にもなるペプチドを作り出す塩基配列があることを示した8。同様の手法を使って、マックス・プランク進化生物学研究所(ドイツ・プレーン)のDiethard Tautzと彼のチームは、ランダムな塩基配列の半数が大腸菌の増殖を遅くし、4分の1が増殖を速めるらしいことを示した9。ただし、この結果については異論も出されている。こうした研究から、ランダムな塩基配列から生成したペプチドでも意外に機能を持ち得ることが示唆される。

一方で、ランダムなDNA塩基配列は、「反応性が高くてタチが悪く、凝集して悪さをする傾向のある」ペプチドをコードする場合もあると、アリゾナ大学(米国トゥーソン)の進化生物学者Joanna Maselは言う。こうした塩基配列を低レベルで発現させることで、潜在的に危険な(折り畳み異常のタンパク質を作るような)領域を自然選択によって排除し、種内に比較的無害な領域が残るのを助けているのかもしれない。

Albàは、非コードDNA領域から遺伝子を作り出すことで、他の遺伝子作製法をしのぐ利益が何か得られるのではないかと話す。彼女によれば、遺伝子重複は、祖先タンパク質とそっくりで十分に適応したタンパク質を作り出す「とても保守的な仕組み」である。一方、de novo遺伝子は著しく異なる分子を作り出す可能性が高い。そうなった場合、すでに確立された遺伝子やタンパク質のネットワークの中にde novo遺伝子やその産物がうまく収まるのは難しいだろうが、特定の新しい役割に適合する可能性はありそうだ。

例えば、新しく作られた遺伝子は、生物が環境の変化に対応するために役立つかもしれない。その例に当たるとみられるのが、北半球が寒冷化した約1500万年前にタラ類が獲得した不凍タンパク質だ。

de novo遺伝子の出現率

ある生物でどれがde novo遺伝子かを探るには、その生物と複数の近縁種で塩基配列を比較解析する必要がある。この目的に適した作物の1つがイネだ。中国南方にある海南島は、うだるような暑さの熱帯域で、イネの栽培には完璧な環境である。ただし労働環境としては過酷で、「最悪ですよ。暑過ぎて、砂地に卵を埋めてゆで卵を作れるほどです」と、シカゴ大学(米国イリノイ州)の進化遺伝学者Manyuan Longは言う。

Longのチームは、イネのジャポニカ種(Oryza sativa japonica)という系統でどれだけの遺伝子が全く新規に出現したか、また、それらの遺伝子がどんなタンパク質を作っている可能性があるかを知りたいと考えた。そこでチームは、ジャポニカ種と、それに近縁な複数のイネ系統のゲノムを突き合わせ、アルゴリズムを使って、一部の種には含まれているが他の種にはない遺伝子を含むゲノム領域を拾い出した。これによって、対象の遺伝子と関連する非コードDNA領域を特定し、それが遺伝子になるまでの道程をたどることができた。また、ジャポニカ種に生じたde novo遺伝子の総数も、340万年の進化の過程で175個の遺伝子だったと算定できた10(同じ期間にジャポニカ種に遺伝子重複で生じた遺伝子の数は、その8倍だった)。

この研究は、de novo遺伝子研究の最大の関心事の1つ、つまり、ある遺伝子が本当に全く新規に生まれたのかどうかを知る方法をも暗示している。これまでのところ、答えはさまざまに異なっており、取り組みはまだ進化の途上にある。例えば、初期の研究では霊長目全体で15個のde novo遺伝子が見つかった11が、その後の試みでは、ヒトだけで60個のde novo遺伝子が見つかっている12de novo遺伝子の候補を見つけるための選択肢の1つは、アルゴリズムを使って近縁種で同様の遺伝子を探すことだ。もし何も見つからなければ、その遺伝子が全く新規に生じたと考えることができる。ただし、近縁な遺伝子が見つからなくても、存在していないことにはならない。その遺伝子が途中で失われたり、近縁な遺伝子とは大きく異なってしまったりしている可能性があるからだ。Longらのイネの研究では、de novo遺伝子になった非コードDNA領域を明確に特定することで、この問題を回避した。

イネでは数百万年前までさかのぼってde novo遺伝子を見いだすことができたが、これよりもはるかに長い進化の時間スケールになると、単に分岐で生じたが時間的に遠過ぎて祖先遺伝子を特定できなくなった遺伝子との区別が難しい。そのため、遺伝子重複ではなく全く新規に生じた遺伝子の絶対数を確定することは、「正解にたどり着けそうにない課題」だとTautzは言う。

手法が異なることで結果もいかに異なってくるかを示すため、テキサスA&M大学(米国カレッジステーション)の進化遺伝学者Claudio Casolaが、既存の研究結果を代替の手法で再解析したところ、それらの研究で提示されたde novo遺伝子のうち40%が実証できなかった13。Casolaに言わせると、この結果は試験を標準化する必要性を示すものだ。「非常に一貫性がないように思えます」と彼は現在述べている。

ヒトゲノム内でde novo遺伝子として数えられたものの中にも、同様の状況のものが次々と見つかっている。しかし、すでに特定されているde novo遺伝子については、健康や疾患におけるその役割の探求が始まっている。Zhangは同僚らと、ヒト固有のある遺伝子が、アルツハイマー病患者の脳内で高レベルで発現していることを見つけた14。その遺伝子の特定のバリアントは、それ以前の研究15で、すでにニコチン依存と関連付けられていた。Zhangにとって、de novo遺伝子とヒトの脳の関連付けは好奇心を刺激される研究テーマだ。「我々をヒトたらしめるものは脳だと分かっています。ですから、我々の脳の進化を推し進めるような何らかの遺伝子キットがあるはずです」と彼は話す。これは今後の研究の道筋を示唆している。Zhangは、培養細胞で作り出したヒトオルガノイドをモデル臓器として使った実験で、この遺伝子キットを調べることができるのではないかと考えている。

de novo遺伝子は、がんの解明にも関わってくる可能性がある。そうした遺伝子の1つ(ヒトとチンパンジーに固有)は、神経芽細胞腫のマウスモデルでがんの進行と関連付けられている16。また、発がん性のある型のヒトパピローマウイルスには、発がん性のない型には存在しない1個の遺伝子が含まれている17

de novo遺伝子の多くはまだ特徴が明らかになっていないため、健康や疾患におけるそれらの潜在的重要性は不明である。「de novo遺伝子の誕生が、ヒトの健康や、ヒトという種の起源にどの程度関与しているかを完全に解明するには、少し時間がかかるでしょう」とCarvunisは話す。

de novo遺伝子にはまだ謎が多いが、これらの存在によって明らかになることがある。それは、進化はゼロから何かを容易に生み出せるということだ。「de novo遺伝子研究の素晴らしいところは、ゲノムがいかにダイナミックなものであるかを気付かせてくれることです」とCasolaは話す。

(翻訳:船田晶子)

Adam Levyは、ロンドンを活動拠点とする科学ジャーナリスト。

参考文献

  1. Baalsrud, H. T. et al. Mol. Biol. Evol. 35, 593–606 (2018).
  2. Zhuang, X. Creating sense from non-sense DNA: de novo genesis and evolutionary history of antifreeze glycoprotein gene in northern codfishes (gadidae). PhD thesis, Univ. Illinois, Urbana-Champaign (2014).
  3. Ohno, S. Evolution by Gene Duplication (Springer,1970).
  4. Begun, D. J., Lindfors, H. A., Thompson, M. E. & Holloway, A. K. Genetics 172, 1675–1681 (2006).
  5. Begun, D. J., Lindfors, H. A., Kern, A. D. & Jones, C. D. Genetics 4176, 1131–1137 (2007).
  6. Albà, M. M. & Castresana, J. Mol. Biol. Evol. 22, 598–606 (2005).
  7. Carvunis, A.-R. et al. Nature 487, 370–374 (2012).
  8. Knopp, M. et al. mBio 10, e00837-19 (2019).
  9. Neme, R., Amador, C., Yildirim, B., McConnell, E. & Tautz, D. Nature Ecol. Evol. 1, 0127 (2017).
  10. Zhang, L. et al. Nature Ecol. Evol. 3, 679–690 (2019).
  11. Toll-Riera, M. et al. Mol. Biol. Evol. 26, 603–612 (2009).
  12. Wu, D.-D., Irwin, D. M. & Zhang, Y.-P PLoS Genet. 7, e1002379 (2011).
  13. Casola, C. Genome Biol. Evol. 10, 2906–2918 (2018).
  14. Li, C.-Y. et al. PLoS Comput. Biol. 6, e1000734 (2010).
  15. Wang, D., Ma, J. Z. & Li, M. D. Pharmacogenomics J. 5, 166–172 (2005).
  16. Suenaga, Y. et al. PLoS Genet. 10, e1003996 (2014).
  17. Willemsen, A., Félez-Sánchez, M. & Bravo, I. G. Genome Biol. Evol. 11, 1602–1617 (2019).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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