Research press release

遺伝子治療:AAV遺伝子治療の長期的な安全性に懸念

Nature Biotechnology

Gene therapy: Concerns for the long-term safety of AAV gene therapy

アデノ随伴ウイルス(AAV)を用いた血友病のイヌの遺伝子治療の10年間にわたる長期研究で、肝臓がんのリスクを上昇させる可能性のあるゲノム変化が見いだされたことを報告する論文が、今週、Nature Biotechnology に掲載される。今回の知見から、FDAが認可した2つの遺伝子治療でベクターとして使われているAAVが、まれではあるががんを促進する可能性があるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要であることが示された。

AAVは天然のウイルスで、血友病などの遺伝性疾患の患者の細胞に治療用遺伝子を送達するためのベクターに組み込まれている。AAVベクターは安全と考えられていて、通常はAAV自体のゲノムがヒトゲノムに挿入されることはない。しかし、マウスでのいくつかの研究では、遺伝子治療用AAVベクターのゲノム挿入が肝臓がんを引き起こす可能性があることが明らかになっている。

今回、Denise Sabatinoたちの研究チームは、9頭のイヌを使って、最長10年間、AAVによる遺伝子治療を研究した。このAAVベクターによって送達された治療用遺伝子によって、凝固第VIII因子と呼ばれるタンパク質が合成される。Sabatinoたちは、この治療によって、イヌの血友病の症状が研究期間を通して正常化することを明らかにした。Sabatinoたちはまた、AAVのゲノムがAAVベクターによってイヌゲノムに挿入されたかどうかを調べたところ、細胞増殖やがんに関連する遺伝子への挿入が検出された。こうした挿入事象の中には、細胞増殖を引き起こしたように見える例があり、これらは悪性腫瘍につながる恐れがある。

2頭のイヌでは、凝固第VIII因子の血中濃度は4年間安定していたが、その後思いがけず上昇し始め、研究終了時には初期の濃度の3倍にまで達した。この最終的な血中濃度でも健康なイヌに比べればはるかに低いため、危険な値とは考えられないが、Sabatinoたちはこの上昇の原因を突き止めることはできなかった。現在行われているAAVを用いた遺伝子治療の臨床試験では、このような上昇は観察されていない。

Sabatinoたちによれば、イヌでは肝臓がんの兆候は見られなかったという。とはいえ、このゲノム変化は安全性への懸念を生じさせるものであり、さらなる研究とAAVベクターで治療した患者の長期的な経過観察が必要である。

A decade-long study of adeno-associated virus (AAV) gene therapy in haemophilic dogs found genomic changes that may increase the risk of liver cancer. These findings, published in Nature Biotechnology, suggest that further research is necessary to determine whether AAV—a vector that is used in two FDA-approved gene therapies—might promote cancer in rare instances.

AAV is a natural virus that has been engineered into a delivery vector to carry therapeutic genes into the cells of patients with genetic diseases, such as haemophilia. AAV vectors are considered safe and usually do not insert their own genomes into the human genome. However, several studies in mice have shown that the genomic integration of AAV gene therapy vectors can cause liver cancer.

Denise Sabatino and colleagues studied AAV gene therapy in nine dogs for up to ten years. The therapeutic gene delivered via the AAV vector synthesized a protein called coagulation factor VIII. The authors found that the treatment corrected the dogs’ haemophilia symptoms throughout the length of the study. They also examined whether the AAV vector inserted its own genome into the dogs’ genomes and detected integrations into genes associated with cell growth and cancer. Some of these events appeared to cause a proliferation of the cells, which could potentially lead to malignancy.

In two dogs, the amount of coagulation factor VIII in their blood remained steady for four years but then unexpectedly began to rise, reaching triple the early levels by the end of the study. The final levels were still much lower than those of healthy dogs, and therefore not considered dangerous. Nevertheless, the authors could not pinpoint the reason for this increase. Such increases have not been observed in ongoing clinical trials of AAV gene therapy.

The authors found no signs of liver cancer in the dogs. However, the genomic changes may represent safety concerns that require further research and long-term monitoring of patients treated with AAV vectors.

doi: 10.1038/s41587-020-0741-7

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