Research press release





今回、Boxun Luたちの研究グループは、(野生型ではなく)変異型のタンパク質と結合し、細胞のオートファジーを介したタンパク質分解機構の重要な構成要素とも結合する低分子化合物を同定して、変異型ハンチンチンのクリアランスを行う新しい方法を提案している。そして、Luたちは、これらの化合物が、マウスとヒトの培養神経細胞における変異型ハンチンチンのレベルを下げるが、正常なハンチンチンのレベルは変化しないことを明らかにした。この化合物をマウスモデルに投与したところ、細胞の神経変性が抑制され、運動機能も改善した。

Luたちは、この治療法がハンチントン病に有効であることが証明されれば、この治療戦略を変異型タンパク質の蓄積が関係している他の疾患にも拡張適用できる可能性があるという見解を示している。同時掲載のNews & Viewsでは、Huda Zoghbiが「長期治療の過程で有効性が持続的でロバストなことを確認するために長期的な前臨床試験が必要となる」と指摘している。

A study identifying compounds that can reduce levels of the mutant protein implicated in Huntington’s disease is published in Nature this week. This is a proof-of-principle study, and more work is needed before this approach can be applied in the clinic.

Huntington's disease is currently incurable. It is caused by a mutation in the gene encoding the Huntingtin protein, which leads to an accumulation of the mutant protein in neurons, eventually causing them to die. Lowering levels of the disease-causing protein is an attractive treatment strategy, but it needs to be specific, as the healthy (wild-type) version of the protein has important functions in the brain.

Boxun Lu and colleagues propose a new approach to clearing mutant Huntingtin - identifying small molecules that bind to both the mutant protein (but not the wild type) and a key component of the cell’s autophagic protein-degradation machinery. They show that these compounds reduce levels of mutant Huntingtin in cultured mouse and human nerve cells, and in mouse and fly models of Huntington's disease, whereas levels of normal Huntingtin remain unchanged. The treatment reduced neurodegeneration in the cells and improved motor function in the animal models.

The authors propose that, should this treatment prove successful for Huntington’s disease, the strategy could potentially be extended to other diseases involving accumulation of mutant proteins. In an accompanying News & Views, Huda Zoghbi notes that “long-term preclinical trials in mice will be necessary to ascertain that the benefit is sustained and robust over the course of chronic therapy”.

doi: 10.1038/s41586-019-1722-1

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