Research press release



アリロマイシンクラスの天然物の化学構造を最適化して、多剤耐性グラム陰性菌[例えば、大腸菌(Escherichia coli)]感染症に対して強力な広域スペクトル活性を有する化合物を作製したことを報告する論文が、今週掲載される。この新知見は、細胞での実験とマウスの体内での実験によって得られたもので、これらの化合物をもとに、世界の人々の健康への深刻なリスクと戦う必須医薬品を開発する道が開けるかもしれない。

多剤耐性細菌の感染が拡大しており、ESKAPE病原体は、治療不能な多剤耐性感染症のリスクが最も深刻だ。そのうちのグラム陰性菌[大腸菌、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター属菌のAcinetobacter baumannii]は、細胞壁の外側にもう1つの幕構造である外膜を持ち、、多くの抗生物質を標的に近づけないようにしているため、著しい脅威となっている。広範な研究が行われているにもかかわらず、ここ50年以上の間、グラム陰性菌に対する活性を示す新規クラスの抗生物質は承認されていない。


今回、Christopher Heiseたちの研究グループは、高い標的親和性を有し、外膜透過能が向上したアリロマイシン誘導体の同定を目指した。この研究で、Heiseたちは、実験室環境でESKAPE病原体に対して強力な抗菌活性を示す合成アリロマイシン誘導体G0775を発見した。また、G0775は非定型的な機構によって外膜を透過することも明らかになった。さらに、現在利用可能な抗生物質療法のほぼ全てに耐性を有する強力な多剤耐性病原体ですらG0775に対して感受性があり、耐性が生じる頻度が低いことも明らかになった。グラム陰性病原体に対するG0775の有効性は、複数の感染症のマウスモデルで確認された。

The chemical optimization of the arylomycin class of natural products into a compound with potent, broad-spectrum activity against multidrug-resistant infections of Gram-negative bacteria, such as E. coli, is reported this week in Nature. These findings, in cells and mice, may pave the way to develop these compounds into essential new drugs to combat a serious risk to global health.

Multidrug-resistant bacteria are spreading, and the ESKAPE pathogens present the most acute risk of untreatable multidrug-resistant infections. The Gram-negative members of this group (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii), which have a dual membrane envelope that prevents many antibiotics from accessing their targets, pose a particular threat. Despite extensive efforts, no new antibiotic class with activity against Gram-negative bacteria has been approved in over 50 years.

The arylomycins are a class of macrocyclic lipopeptides that inhibit bacterial type I signal peptidase (SPase), an essential membrane-bound enzyme that breaks down proteins and peptides. In Gram-negative bacteria, the active site of SPase is located between the cytoplasmic and the outer membranes. This active site was believed to be inaccessible to the arylomycins, as it was thought that they could not penetrate the outer membrane.

Christopher Heise and colleagues sought to identify arylomycin derivatives with increased target affinity and improved ability to penetrate outer membranes. The authors discovered a synthetic arylomycin derivative, called G0775, with potent antibacterial activity against the ESKAPE pathogens in the lab. They also observed that G0775 uses an atypical mechanism to penetrate outer membranes. The authors found that highly multidrug-resistant pathogens that are resistant to nearly all available antibiotic therapies remain susceptible to G0775, to which resistance occurs at a low frequency. The efficacy of G0775 against Gram-negative pathogens was confirmed in multiple mouse models of infection.

doi: 10.1038/s41586-018-0483-6

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