Research press release





この「意義不明」への対処方法の1つは、個々のバリアントについて、その発現時にDNA修復機能が果たされるかどうか(これが(腫瘍抑制に不可欠である)を検証することだ。今回、Jay Shendureたちの研究グループは、ゲノム編集を用いて、BRCA1遺伝子の機能にとって非常に重要な13のエキソン内の約4000個の一塩基バリアント(SNV)の機能を評価した。この評価では、2000万個のヒト半数体細胞(HAP1細胞)について、その後の細胞の生存の測定が行われ、その結果、発現を妨げるように働くSNVが約300個突き止められた上、400個以上のミスセンス変異SNV(タンパク質のアミノ酸配列を変える)が実際には非機能性であることが明らかになった。以上の機能評価結果は、多様体が病原性か良性かを判定するための確立された臨床評価の結果と密接に相関している。


Thousands of genetic variants of BRCA1 have been more accurately classified in terms of their function in a paper published online this week in Nature. These functional scores could have clinical implications for the interpretation of genetic tests for risk of breast and ovarian cancer.

BRCA1 is a human tumour-suppression gene, the loss of function of which is associated with a predisposition for early-onset breast and ovarian cancer. Although thousands of BRCA1 variants have been identified, many of them are classified as ‘variants of uncertain significance’, which makes assessing cancer risk challenging.

One method of addressing this uncertainty is to test whether the expression of a variant fulfils its function of restoring DNA repair, which is integral to tumour suppression. Jay Shendure and colleagues use genome editing to assess the function of nearly 4,000 single-nucleotide variants (SNVs) across 13 exons that are critical to the function of BRCA1. The authors measure subsequent cell survival in 20 million haploid human (HAP1) cells and identify around 300 SNVs that disrupt expression, as well as over 400 missense mutation SNVs (which change the amino acid sequence of proteins) that are actually non-functional. These functional scores closely correlate with established clinical assessments of pathogenic or benign variants.

The authors note that using the HAP1 cell line may not be the most physiologically appropriate model compared to other cell lines; however, the high correlations with clinical assessments validate the data. They highlight the value of function scores in classifying variants and suggest these findings will have immediate clinical use in interpreting BRCA1 genetic screening.

doi: 10.1038/s41586-018-0461-z

「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。

メールマガジンリストの「Nature 関連誌今週のハイライト」にチェックをいれていただきますと、毎週最新のNature 関連誌のハイライトを皆様にお届けいたします。