Research press release

【神経変性】アルツハイマー病の舞台で、APOE4が二役

Nature

Neurodegeneration: A dual role for APOE4 in Alzheimer’s disease

遅発性アルツハイマー病の重要な遺伝的リスク因子であるAPOE4が、有害なタウタンパク質蓄積に影響を及ぼして、タウを介した神経変性や神経の炎症を悪化させることが、マウスで明らかになった。この研究によって、アルツハイマー病の主な2つの神経病理学的特徴に対してAPOE4が別々に作用し、どちらにも悪影響をもたらすことが分かった。

APOE4は、1993年に遅発性アルツハイマー病の強い遺伝的リスク因子として見つかったが、アルツハイマー病にどのような仕組みで関わるのかは、いまだにほとんど解明されていない。APOE4が、アルツハイマー病の重要な誘発因子であるアミロイドβタンパク質の脳内での沈着に影響することは知られている。しかしこの変異体が、アルツハイマー病のもう1つの重要な特徴であるタウの異常にも関係するかどうかは不明である。

D Holtzmanたちは今回、タウオパチー(脳内でタウタンパク質がもつれて凝集し、害を及ぼす)のマウスモデルを使って、APOE4タンパク質がタウの病原性に影響を及ぼし、神経の炎症やタウを介した神経変性を悪化させることを明らかにした。マウスでは、APOE4がこれらの病理過程に“有害な”機能獲得型の作用を示すことが分かった。一方、APOE4がないことは防御的に働き、タウを介した神経の炎症や神経変性を弱めるらしい。これらの知見が臨床に活かせるかどうかを判断するにはさらに研究が必要だが、今回の知見が示唆するように、APOE4は、タウが関わる神経変性を抑制するための有望な治療標的になるかもしれない。

A major genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease, APOE4, is shown to influence the harmful accumulation of the protein tau and exacerbate tau-mediated neurodegeneration and neuroinflammation, in mice. The study, published online in Nature this week, suggests that APOE4 adversely and independently affects both of the major neuropathological hallmarks of Alzheimer’s disease.

APOE4 was identified as a strong genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease in 1993, but the mechanisms that underlie its contribution to the disease remain poorly understood. APOE4 is known to influence the deposition of amyloid-beta protein, a key initiator of Alzheimer’s disease, in the brain. However, it has remained unclear whether the gene variant also influences tau pathology, another major signature of the disease.

Using a mouse model of tauopathy (where tau aggregates harmfully in tangles in the brain), David Holtzman and colleagues show that the ApoE4 protein influences tau pathogenesis, and increases neuroinflammation and tau-mediated neurodegeneration independent of amyloid-beta pathology in the brain. They find that, in mice, ApoE4 exerts a ‘toxic’ gain of function on these processes, whereas its absence seems to be protective, attenuating tau-mediated neuroinflammation and neurodegeneration. Further work is needed to determine whether the findings can be translated to the clinic, but the study suggests that ApoE4 may represent a promising therapeutic target for reducing tau-associated neurodegeneration.

doi: 10.1038/nature24016|英語の原文

「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。

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