構造生物学：2つのクラスBヒトGPCR受容体

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、光子、イオン、小型有機分子、さらには丸ごとのタンパク質に至る、多様な細胞外シグナルに対するセンサーとして機能する膜タンパク質である。既知の薬物のおおよそ3分の1はGPCRを標的としている。GPCRは、一次構造と薬理学的性質に基づいて4つのファミリーに分類されており、これまでに報告されているGPCRの構造は全てクラスAに属するGPCRのものである。今回、2つの研究グループが、2番目に大きなグループのクラスBに属する2つの受容体の結晶構造を報告している。K Hollensteinたちは1型ヒト副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体の構造を明らかにした。このGPCRは、ストレスに対する内分泌的、自律神経的、行動的および免疫的応答の強力なメディエーターである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンに結合する。既知のクラスAのGPCRの全てで、リガンド結合部位は受容体の細胞外境界部分の近くに位置しているが、このGPCRではアンタゴニストのCP-376395はV字型をした受容体の細胞質側の半分に位置を占める疎水性ポケットに結合する。一方、F Siuたちはヒト・グルカゴン受容体のX線結晶構造を解いた。このGPCRは肝臓からのグルコース放出を引き起こすグルカゴンペプチドに結合するので、2型糖尿病治療薬の薬物標的になる可能性がある。構造から、クラスAのGPCRで見られるものよりも大きなリガンド結合ポケットの存在が明らかになった。

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