がん：KMT2A再編成型またはNPM1変異型白血病におけるメニン阻害剤レブメニブ

重要なエピジェネティック調節因子の標的化によって、がんの異常な転写を元に戻し、正常な組織機能を回復させることができる。メニンと、エピジェネティック調節因子であるリシンメチルトランスフェラーゼ2A（KMT2A）の相互作用は、KMT2Aの再編成またはヌクレオフォスミン1遺伝子（NPM1）の変異によって生じる急性白血病で見られる依存性である。KMT2Aの再編成は急性白血病の最大10％で起きており、その予後は悪く、一方、NPM1の変異は最大30％で見られ、急性骨髄性白血病で最もありふれた遺伝的変異となっている。今回我々は、再発性または難治性の急性白血病患者を対象とした、メニン–KMT2A相互作用に対する強力で選択的な経口阻害剤であるレブメニブ（SNDX-5613）のヒト初回第1相臨床試験の結果を報告する（ClinicalTrials.gov、NCT04065399）。レブメニブによる治療は、グレード3以上の治療関連有害事象の頻度の低さと関連しており、有効性解析集団での完全寛解または部分的血液学的回復を伴う完全寛解（CR/CRh）の割合は30％だった。見つかった唯一の用量制限毒性は、心電図検査での無症候性のQT間隔延長だった。以前の複数の治療ラインに対して難治性だった白血病でも寛解が見られた。さらに、高感度の臨床アッセイを用いて、残存病変のクリアランスを実証し、分化症候群を含め、正常な造血細胞への分化の特徴が特定された。これらのデータは、メニンの阻害が、感受性のある急性白血病サブタイプに対する治療戦略となることを明らかにしている。

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