がん：MEN1変異はメニン阻害に対する臨床的抵抗性を仲介する

クロマチン結合タンパク質は、造血における細胞状態の重要な調節因子である。MLL1（mixed lineage leukaemia 1）遺伝子の再編成（KMT2Ar）あるいはヌクレオフォスミン遺伝子（NPM1）の変異によって引き起こされる急性白血病では、異常な白血病遺伝子発現プログラムを維持するために、クロマチンアダプタータンパク質メニン（MEN1遺伝子によってコードされる）が必要である。第1相ヒト初回臨床試験では、メニン–MLL1相互作用を破壊するよう設計されたメニン阻害剤レブメニブが、KMT2Arあるいは変異NPM1を持つ白血病患者において臨床応答を誘導した。今回我々は、メニン阻害に抵抗性を獲得した患者において、レブメニブ–メニン界面にMEN1の体細胞変異を特定した。患者の遺伝的データと一致して、阻害剤–メニン界面の変異は、異種移植モデルおよび不偏塩基エディタースクリーニングにおける治療抵抗性の保存された機構である。これらの変異体では、構造の摂動が生じて小分子の結合に影響が及ぶが、天然リガンドMLL1との相互作用には影響がないために、薬剤–標的の結合が減弱し、阻害剤によるクロマチンからのメニンおよびMLL1の除去が防がれる。我々の知る限りこの研究は、クロマチンを標的とする治療薬が患者で十分な選択圧を及ぼして回避変異体の進化を引き起こし、これが持続的なクロマチン占有につながることを初めて実証するものであり、治療抵抗性の一般的な機構を示唆している。

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