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医療の効果を左右する「時計」

特定の時刻に薬剤を投与する「時間治療」の有望性がさまざまな臨床試験で示されている。しかし、現実的な課題も多く、それを乗り越えるには試験のデータだけでは不十分なようだ。

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ILLUSTRATION BY VIKTOR KOEN

Nature ダイジェスト Vol. 15 No. 7 | doi : 10.1038/ndigest.2018.180718

原文:Nature (2018-04-19) | doi: 10.1038/d41586-018-04600-8 | Medicine’s secret ingredient — it’s in the timing

Lynne Peeples

Carole Godainは、9年前に被験者として参加した時間治療の臨床試験のことを今も細かく覚えている。時間治療の投薬のために押す青いボタンや、薬剤が静脈に流れ込んでいることを知らせる緑のランプ、そしてもちろん時刻についてもだ。薬の投与は毎回必ず午後10時だった。

当時、誰が見てもGodainに残された時間はそう長くなかった。結腸がんの最初の治療は失敗に終わり、最後に撮ったスキャン画像からは、肝臓内にも腫瘍が27個できていることが分かっていたからだ。そこで、フランス・ツール出身の心理学者である彼女は、ポール・ブルース病院(フランス・ヴィルジュイフ)の臨床試験に被験者として参加するというチャンスに飛び付いた。この試験の目的は、1日の特定の時刻に薬を投与することで、薬の効果を高められるか、あるいは有害な副作用を低減させられるかを調べるというもので、どちらの効果も達成できれば理想的だった。「自分が治癒する可能性を少しでも高めたいと思いました」とGodainは話す。

そして現在、43歳になるGodainにがんはない。彼女を治療したがん専門医Francis Léviによれば、こうした成功例は特異ではあるものの、新たに得られつつある証拠によって、「時間治療(chronotherapyまたはchronomedicine)」という概念に対する関心が今後高まっていくはずだという。これは、薬剤の効果が最も高く、有害な作用が最も小さくなるように投与の時刻管理をする治療手法だ。

投薬や治療的処置に対する患者の反応に体の日周リズム(概日リズム)がどのように影響している可能性があるかは、40年以上前から喘息やてんかん発作などさまざまな病態で研究されている。胸焼け用の薬や勃起不全治療薬といった、現在最もよく売れている薬の大半は、1日の特定の時間帯に服用するとよく効くことが研究で示唆されている。現在ウォーリック大学医学系大学院(英国コベントリー)にも所属し、フランス国立保健医学研究所(INSERM;パリ)との連携チームを率いているLéviは、「薬を投与するときは常に用量を念頭に置きます。しかし場合によっては、投与のタイミングが用量よりも重要であることを我々は見いだしたのです」と話す。

とはいえ、臨床診療や薬剤開発プログラムの世界では、時間治療は依然として異端視されている。その理由はいろいろある。まず、約10年前までは、こうした概日的な効果の土台にある分子機構を説明できなかった。また、臨床データに一貫性が見られない。例えば、Léviが初期に行った2件の臨床試験では、時間治療を受けた患者に明らかに有益な効果が見られたが、その後の大規模な臨床試験では成否が混在した結果になった。大半の患者はGodainのような幸運に恵まれなかったのだ。

メイヨークリニック(米国ミネソタ州ロチェスター)のがん専門医Axel Grotheyによれば、時間治療が直面する課題は2つあるという。「まず、もっと確かなデータが必要です。そして次に、時間治療が実現可能なことを示す必要があります」。がん治療では時間治療の実現が難しいかもしれないと彼は言う。彼の化学療法ユニットの診療は、映画館の客席と同じように予約制である。「午後4時の回は席が足りなくなってしまうかもしれません。治療を開始しなければならない患者がその時刻に集中するわけですから」とGrothey。

ただし、Léviや他の研究者は楽観的だ。国際的な非営利研究組織であるラドウィッグがん研究所(米国ニューヨーク)の科学ディレクターChi Van Dangは、彼が「時間治療への関心の復活」と呼ぶものに言及している。この復活を後押しするのは、概日リズム研究の急速な進展や、個人の概日時計へ働きかける方法を個別に調整することを目指した数件の臨床試験や技術である。こうした取り組みは、臨床試験の結果の矛盾を解明し、時間治療を医師と患者の両方にとってより実用的なものにするために役立つだろうとLéviは話す。Dangは、2017年9月に米国立がん研究所(NCI;メリーランド州ベセスダ)が開催した時間治療のワークショップで基調講演を行った。その数カ月前、がん研究への世界最大の資金提供機関であるNCIは、概日リズムががんの進行や治療への反応にどう影響するかを調べる研究を募集すると発表していた。「証拠から時間治療の有益性は明らかであり、それを無視することはできないと思います。時間治療が直面している課題に必要なのは、もっと巧みに取り組むことだけです」とDangは話す。

治療の時刻を見極める

時間治療は2017年にちょっとした話題になった。NCIのワークショップのちょうど1週間後に、概日リズムを制御する細胞機構を解明した功績で3人の研究者がノーベル医学・生理学賞を受賞したのだ(Nature ダイジェスト 2017年12月号「概日時計の機構解明にノーベル医学・生理学賞」参照)。概日時計は驚くべき機構である。脳の視床下部にある体内時計中枢が、体のほぼ全ての器官や組織の末梢時計ネットワークを統合・調整し、多数の遺伝子をオン状態にしたりオフ状態にしたりしている。そうした遺伝子の中には、薬剤の分子標的や薬剤を分解する酵素をコードするものも含まれている。これらの時計遺伝子は、がんで特に重要である。細胞周期や細胞増殖、細胞死、DNA損傷修復という、がんで異常をきたしている可能性のある過程を支配しているからだ。

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Trevor Lush/UpperCut Images/Getty

がんの中にも概日時計に頼って生存しているものがあり、その概日リズムをがん治療に利用しようという試みも行われている。ワシントン大学医学系大学院(米国ミズーリ州セントルイス)の神経腫瘍専門医Joshua Rubinは同僚らと、膠芽腫という致死的な脳腫瘍の時間治療の臨床試験に着手しようと考えたが、そのためには、膠芽腫が時間とともにどう振る舞うかを調べる必要があった。そこで彼のチームは、患者の膠芽腫に由来する細胞を遺伝子操作し、複数の重要な時計遺伝子がオン状態のとき常にルシフェラーゼ(ホタルの発光反応を触媒するタンパク質)を発現するようにして観察した。「その様子はとてもダイナミックでした。光がついたり消えたりするんです」とRubin。チームが、腫瘍細胞の概日周期のさまざまな時刻に薬剤を投与してみたところ、1日の中でコア時計遺伝子Bmal1の発現が最大になる時刻付近で、経口抗がん剤テモゾロミドに対する腫瘍細胞の感受性が最も高くなることが分かった1。膠芽腫の標準治療薬の1つであるテモゾロミドを、Bmal1の発現が最大になる時刻に服用するよう患者に指導できれば、この抗がん剤はより効果を発揮するだろうとRubinは推論した。彼のチームは現在、マウスモデルと20人余りの患者を対象に、1日のさまざまな時刻で薬を服用させてこの仮説を検証している。

この臨床試験は、膠芽腫に時間治療を初めて適用した試験であり、がんで概日時計を考慮した米国内で唯一の現行試験でもある。米国内の過去数件の臨床試験では、時間治療が卵巣がん2や乳がん3、非小細胞肺がん4の治療に有効な可能性が示唆された。しかし2016年の調査によると、現在、世界中で進行中の何万件もの臨床試験のうち、時刻の検討を組み込んだものは1%にすぎない5

それにもかかわらず、一部の人々は時間治療の展望に期待感を持っている。その理由の1つは簡便さだ。「服用スケジュールを変えるだけで、副作用の低減や、余命の延長、生活の質の向上を後押しできるなら、素晴らしいことですよね」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)の神経腫瘍専門医Jeremy Richは言う。また、過去に試験で得られた知見は直観に訴えるものだ。例えば、体内のステロイド値は概日時計とともに自然に周期性を示す。合成コルチコステロイドのメチルプレドニゾロンを関節炎や喘息の治療に使うときは、朝に服用した方が他の時間帯よりも安全であることが、1960年代後半に明らかになった。この理由は、コルチゾール放出を制御する視床下部内のフィードバックループが、朝に最も抑制を受けにくくなるからだ。概日リズムは放射線治療に対する反応にも影響しているかもしれないと、フレッド・ハッチンソンがん研究センター(米国ワシントン州シアトル)の神経外科医Eric Hollandは言う。Hollandは既に、ヒトでコルチコステロイドが放射線治療の効果を減少させる可能性があること6や、マウスの放射線治療に最適な時間帯があること7を示している。

Léviのチームは、がん時間治療臨床試験の結果を1997年に発表しており8、この研究は、被引用件数がこれまでで最も多い論文の1つとなっている。この研究では、186人の直腸がん患者を時間治療か標準治療のどちらかにランダムに振り分けた。化学療法薬の点滴注入を概日リズムと同調させた患者のうち半数余りが、Godainと同様に治療に反応したが、それに対して、標準的スケジュールで投与された患者で反応したのは29%だった。また、2018年1月には、外科治療に関する研究結果9が報告された。それによれば、心臓手術を受ける患者を298人ずつランダムに午後のグループと午前のグループに振り分けたところ、持続的で深刻な心臓障害が続発するリスクは、午後に手術を受けた患者では午前に受けた患者の半分であることが示された。この研究では、外科医の選択でこうした差異が生まれる可能性を回避するために、同じ医師が午前と午後の両方の手術を行った。

最適な時間帯は、治療の種類によってさまざまであるようだ。フランシス・クリック研究所(英国ロンドン)の医師で研究者のAkhilesh Reddyは、心臓手術に関する知見は他の外科治療にも当てはまる可能性があるが、最適時間帯は、各組織において特定の酵素の発現量がピークになる時間帯に依存するのではないかと考えている。放射線治療に関しては、2017年にDangが他の研究者らと、午後よりも午前の方が好ましいことを見いだしている10。しかし、放射線治療も化学療法薬の投与と同様に、腫瘍の種類や個人によって反応が異なる可能性があるとDangは話す。時刻を定めた薬の投与が有益かどうかを調べた臨床試験の多くは、曖昧な知見を得るにとどまっているが、その理由はこうした反応の違いで説明できるのではないかとLéviや他の研究者は考えている。これまでで最大規模のがん時間治療の臨床試験(これもLéviが率いた)では、転移性大腸がん患者564人で化学療法薬を時間治療もしくは従来のやり方で投与して調べ11、全体として、生存期間はどちらの集団も同じという結果であった。ところが結果を性別ごとに見ると、時間治療では早期死亡のリスクが男性では25%低下したが、女性では38%上昇していた。

こうした性別と関連した違いが生じる理由はまだよく分かっていないが、Léviはその一部を解明し始めている。彼のチームが2017年9月に示した知見は、ある種類の抗がん剤に男性が最も耐性を示す時刻が、女性よりも4〜7時間早いことを示唆したものだ。Léviはまた、一般的に男性よりも女性の方が、がん治療による有害作用がより大きく出ることも示唆している。

年齢も、個人の生体リズムに影響を与える可能性がある。ヒトの体内時計は、青年期に変化する傾向があり12(それゆえ10代の若者は夜更かしや朝寝坊をしがちである)、年を取るにつれて元に戻る13。Léviは、全体的に見ると患者の約半数が似たような概日パターンを示すことに気付いた。また、残りのさらに半数(全体の4分の1)は周期がそれより早めに始まり、半数は遅めに始まる。後者2つの集団はおそらく、世間でいう「朝型人間」と「夜型人間」に相当するのだろう。結論として、全ての人に当てはまる時間治療の時刻というものはないのである。

時間治療の課題

ノースウェスタン大学ファインバーグ医学系大学院(米国イリノイ州シカゴ)の睡眠医学の主任であるPhyllis Zeeによれば、時間治療は大きな可能性を秘めているが、治療に最適な時間帯を特定するには、複数の実用的なバイオマーカーの助けを借りる必要があるという。「それらは、時間治療を実際の臨床に生かすための基盤となります。時間治療を臨床応用するには、準備がまだ十分でない可能性があります」と彼女は言う。

Léviは、個人の概日リズムをうまく追跡するための研究も続けている。彼によると、Godainには、自宅での時間治療計画を開始する前に、概日リズムを記録する腕時計風のデバイスを装着してもらったのだという。Godainの睡眠–覚醒の周期は非常に規則正しく、それがおそらくGodainの時間治療の成功につながったのではないかとLéviは考えている。Léviや他の研究者らは現在、胸部装着型や体内取り込み型の温度センサー、血液試料や唾液検査など、より高度なツールを巧みに使って、概日リズムのタイミングを見定めている。ペンシルベニア大学(米国フィラデルフィア)の研究チームは、ウエアラブル・デバイスやスマートフォンのアプリ、生理学試料から得たデータを統合し、個人の「クロノバイオーム(chronobiome)」を明確にしたり、時間治療の最適化に最も役立つ予測因子を特定したりすることに取り組んでいる。

ある意味、時間治療は治療の個別化に取り組むためのもう1つの手段といえるかもしれない。「『時間』という次元を個別化医療の領域に加えることで、大きな変化がもたらされるのではないかと思います」と、ヴァージニア工科大学(米国ブラックスバーグ)の分子生物学者Carla Finkielsteinは話す。「我々は今、実に優れた分子レベルの基盤を手にしています。これが起点になることを期待しています」。

実用面の課題は他にも残っている。コストと利便性は、診療現場のさまざまなスケジュール決定を左右する重要な問題だ。リール大学(フランス)の分子薬理学者で、前述の心臓外科手術9の上席論文著者でもあるBart Staelsは、心臓手術を特定の時間帯に限定するのは現実的ではないことを認めている。しかし、医師らが合併症のリスクが高い患者を特定し、そうした患者の手術を優先的に午後に実施することは可能だろう。あるいは、「時差ボケ」を人工的に生じさせ、実際には午後に行っている手術を朝の手術だと、患者の心臓に勘違いさせるような薬剤を使える日がいずれ来るかもしれないとStaelsは話す。

製薬会社はいくつかの理由から時間治療への取り組みに消極的だと、マンチェスター大学(英国)の内分泌学者David Rayは話す。時間に関係なく患者に薬を服用してもらうだけでも十分に難しい場合があるからだ。世界保健機関(WHO)によれば、慢性疾患のある人のうち、治療勧告に従うのは約50%しかいない。その上、特定の時間帯に最適化された薬を市場に出すには、その時間スケジュールから外れた場合のリスクの警告も付け加えることが必要だと、規制当局が言い出す可能性もある。服用時刻の最適化は、法的責任を心配する製薬会社にとっては優れたセールスポイントにはならず、時刻による反応を調べる研究も、行うほどの価値がないことになる。Rayによれば、ある薬を特定の時刻に服用する方が別の時刻に服用するよりも効果があることを示すには、通常の2倍の試験群が必要になるという。また製薬会社は、すでに売れている薬をまた見直して最適な時間帯を特定しようとまではしないだろう。

Rayや他の研究者は、1日1回服用型や他の長時間作用型の製剤を作り出そうとする製薬会社の傾向に対して、懸念を抱いてもいると話す。彼らによると、そうした傾向が予期せぬ結果を招く恐れもあるという。例えば、炎症分子TNF-αを標的とする薬剤の量を一定に維持することで、免疫系が一日中損なわれた状態になる可能性があるのだとRayは話す。関節リウマチなどの病態では、「TNFをブロックするのは、実際には重要な4〜5時間だけでいいのです」と彼は説明する。

ペンシルベニア大学の概日生物学者John Hogeneschによれば、治療の時間帯に注意を払うことが、最終的に企業にとってコスト削減につながるのではないかという。「時間帯を考慮することでノイズが減って、対照群と臨床治療群を比較して見えてくる『シグナル』がより明確になります。そのことを人々が理解すれば、おのずと意識改革が訪れると思いますよ」とHogeneschは言う。Rayによれば、これによって、開発初期にふるい落とされる90%の薬剤候補のうち一部が救済されるかもしれないという。

Rubinのチームは、米国での臨床試験で次のフェーズを目指しており、その際には被験者の概日リズムを測定し、それに応じてテモゾロミドを投与する予定だという。一方、欧州では、研究者らが携帯デバイスを使って、患者数千人で24時間の血圧を追跡し、従来の高血圧治療薬は夜に服用するのがベストだとする証拠を積み重ねようとしている。2018年2月に発表された研究14は、就寝前に薬を服用した患者では朝に服用した患者と比較して、心臓発作や脳卒中その他の大きな心血管系事象が67%少なかったことを報告している。この高血圧研究に関わったビゴ大学(スペイン)所属の医師Juan Crespo Sabarísは、ビゴで活動する医師らは現在、簡単で低コストな時間治療として就寝前の薬服用を指導していると話す。

Léviをはじめとする推進派の目から見れば、時間治療の将来は明るい。しかし、臨床試験の成否が混合した結果や、実用化のための現実的な課題を踏まえて、多くの研究者、中でもがん治療の研究者は慎重な姿勢を崩していない。「いずれどこかの時点で、時間治療を一から再検討し、さらなるデータを集めて時間治療が有効に働くよう努力する必要に迫られるかもしれません。あるいは、『時間治療は腫瘍学の歴史の脇役にすぎなかった』という評価が下される可能性もあります」とGrotheyは話す。彼は、約20年前にがん研究を始めた頃の時間治療を巡る束の間の興奮を覚えている。「我々の多くは、面倒すぎるからといって時間治療を切り捨ててしまいました。当時は技術がなかった。現在はその点が違っているかもしれません」。

(翻訳:船田晶子)

Lynne Peeplesは、米国ワシントン州シアトルを活動拠点とする科学ジャーナリスト。

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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