構造生物学：コレステロール付きSmoothenedの構造

Gタンパク質共役受容体であるSmoothened（SMO）は、全ての動物でヘッジホッグ（Hh）シグナルを膜を越えて伝達する。SMOは発生の重要な調節因子であり、またがんタンパク質でもあって、がん研究の分野では薬剤標的となっているにもかかわらず、その活性化機構はまだ解明されていない。今回、システインに富んだ細胞外ドメイン（CRD）とリンカー、それに7ヘリックス膜貫通ドメイン（TMD）を持つSMOの3.2 Å分解能での結晶構造が解かれた。意外なことに、CRDの結合部位でSMOにコレステロール分子が結合していることが見いだされた。コレステロール結合を阻害すると予想される変異体は、SMOの本来のリガンドであるHhによるシグナル伝達活性を減弱させた。強力なアンタゴニストである抗がん剤のビスモデギブの結合は、多数のコンホメーション変化とCRD–リンカードメイン–TMD界面からのコレステロールの解離を引き起こすことも分かった。

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