細胞生物学：PD-L1–PD-1の阻害は老化監視と加齢表現型を改善する

老化細胞の蓄積は加齢関連炎症の主原因であり、さまざまな加齢関連疾患の素因となる。しかし、この蓄積の根底にある分子基盤や、加齢過程改善の標的としての可能性についてはほとんど分かっていない。今回我々は、老化細胞は免疫チェックポイントタンパク質であるPD-L1（programmed death-ligand 1）を不均一に発現しており、PD-L1⁺老化細胞はin vivoで加齢とともに蓄積することを示す。PD-L1⁻細胞はT細胞による免疫監視に感受性があるが、PD-L1⁺細胞は老化関連分泌表現型（SASP）の存在下でも、こうした監視に抵抗性を示した。in vivoでのp16⁺細胞の単一細胞解析からは、PD-L1の発現はSASPレベルの高さと相関していることが明らかになった。この結果と一致して、自然老化マウス、あるいは正常肝臓または非アルコール性脂肪性肝炎を誘導したマウスモデルにPD-1（programmed cell death protein 1）抗体を投与すると、in vivoでp16⁺細胞の総数が減少しただけでなく、PD-L1⁺集団も活性化CD8⁺ T細胞依存的に減少し、さまざまな加齢関連表現型が改善した。これらの結果は、PD-L1の不均一な発現が、老化細胞の蓄積や加齢関連炎症に重要な役割を担っており、免疫チェックポイント阻害によるPD-L1⁺老化細胞の除去が、抗加齢治療の有望な戦略となり得ることを示唆している。

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