構造生物学：AMPAグルタミン酸受容体GluA3の構造および動態と生合成
Nature 645, 8080 doi: 10.1038/s41586-025-09325-z
AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）は脳で興奮性神経伝達の多くを媒介している。AMPARは、GluA1からGluA4までの4つのコアサブユニットと約20個の補助サブユニットの組み合わせからなり、それらの分子レベルでの多様性が脳回路特異的な様式で情報の伝達と蓄積を調整している。疾患と強く関連するサブタイプであるGluA3は、感覚シナプスで高速の伝達を行うCa2+透過性AMPARと、皮質シナプスで働くCa2+非透過性受容体の両方として機能している。今回我々は、Ca2+透過性GluA3ホモマーのクライオ電子顕微鏡構造を示す。このホモマーは他のAMPARとは実質的に異なっている。GluA3の細胞外ドメインの階層（N末端ドメイン〔NTD〕とリガンド結合ドメイン〔LBD〕）はゲート開閉状態を通して密に結合しており、シグナル伝達に影響し、ヒト疾病に関連する変異が含まれている界面を形成している。この構造の中心は、NTD二量体界面にある2つのアルギニン残基（Arg163）間のスタッキング（積み重ね）による相互作用であり、これがNTD二量体の独特なコンホメーションをトラップしていて、LBDとの密な接触を可能にしている。Arg163スタッキングの開裂はGluA3細胞外領域の構造と動態を変化させるだけでなく、シナプスでの受容体トラフィッキングとGluA3ヘテロマーの発現も増大させる。我々はさらに、哺乳類特異的なGluA3トラフィッキングチェックポイントがLBD領域のコンホメーション的安定性を決定していることを示す。このように、設計の明確な特徴がGluA3の情報伝達と生合成を規定しており、疾患に関連するこのグルタミン酸受容体を調べるための枠組みを提供している。
