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がんゲノミクス：喫煙未経験者の肺がんゲノムを形作る突然変異誘発力
Nature 644, 8075 doi: 10.1038/s41586-025-09219-0
喫煙未経験者の肺がん（LCINS）は、全肺がんの約25％を占め、観察研究では副流煙や大気汚染への曝露と関連付けられている。今回我々は、Sherlock-Lung研究のデータを用いて、28の地理的地域の喫煙経験のない未治療の肺がん患者871人のがんゲノムを調べることで、LCINSにおける突然変異誘発性曝露を評価した。その結果、KRAS変異は、東アジアよりも北米やヨーロッパの喫煙未経験者の腺がんで3.8倍多く見られるのに対し、EGFR変異やTP53変異の保有率は、東アジアの喫煙未経験者の腺がんでより高いことが観察された。シグネチャーSBS40aは、原因は不明だが、腺がんにおいて最も多くの割合の一塩基置換に関与しており、EGFR変異を持つ症例で多く見られた。シグネチャーSBS22aは、アリストロキア酸への曝露と関連付けられており、ほぼ台湾の患者においてのみ観察された。副流煙への曝露は個々のドライバー変異あるいは変異シグネチャーとは関連付けられなかった。対照的に、大気汚染レベルが高い地域の患者は、TP53変異と短いテロメアを持つ傾向があった。こうした患者では、大半の変異タイプで増加が見られ、例えば、以前喫煙と結び付けられたシグネチャーSBS4は3.9倍増加していて、時計様シグネチャーSBS5は76％増加していた。正の用量–反応効果は大気汚染レベルで観察され、これはテロメア長の短縮と体細胞変異の増加の両方と相関していて、主にSBS4およびSBS5のシグネチャーに起因していた。我々の結果は、喫煙未経験者における肺がんのゲノム全体像を形作る変異過程の多様性を明らかにしている。
