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腫瘍免疫学：CAR T細胞では腫瘍に限定した積み荷送達のために内因性遺伝子が再配線される
Nature 644, 8075 doi: 10.1038/s41586-025-09212-7
固形腫瘍におけるキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の有効性は、免疫抑制と抗原の不均一性によって制限される。「武装化した」CAR T細胞、つまり炎症性サイトカインを分泌するCAR T細胞は、このような障壁を克服するために開発されてきた。しかし、それらの臨床応用は、武装化した導入遺伝子の末梢での発現に関連する毒性のために限定されている。今回我々は、内因性遺伝子の調節機構を利用して、導入遺伝子の発現を腫瘍の局在箇所に限って推進するというCRISPRノックイン戦略を開発した。腫瘍限定的に発現する内因性遺伝子をスクリーニングすることにより、NR4A2およびRGS16のプロモーターが、IL-12やIL-2のようなサイトカインの腫瘍部位への直接送達を支える有望な候補であることが明らかになり、これが同系および異系の両方のモデルで抗腫瘍効果の増強とマウスの長期生存につながった。この効果は、CAR T細胞の多機能性の向上、内因性抗腫瘍免疫の活性化および良好な安全性プロファイルを伴っていて、患者由来のCAR T細胞にも適用可能であった。
