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構造生物学：4億年以上にわたって行われてきた酵素の構造形成における代謝の役割
Nature 644, 8075 doi: 10.1038/s41586-025-09205-6
深層学習とAlphaFold2の進歩により、多様な種にわたるタンパク質構造の大規模予測が可能となり、タンパク質の機能と進化を研究するための道が開かれつつある。今回我々は、サッカロミケス亜門の代謝の4億年以上にわたる進化を調べるために、225の経路にわたる361の代謝反応を触媒する酵素1万1269個の、予測されて実験的に決定された酵素構造を解析した。構造的に保存された領域中の配列分散を酵素の多様な代謝特性へと関係付けることで、種全体に拡がる代謝の特殊化からネットワーク組織化、さらに酵素の分子的特性まで、複数のスケールにわたる構造的進化を代謝が形作ることを我々は明らかにした。陽性選択を受けた残基は多様な構造学的要素にわたって分布しているが、酵素の進化は反応機構、金属イオンや阻害因子との相互作用、代謝フラックスの変動性、そして生合成のコストにより制約されている。我々の知見は、構造進化の階層的なパターンを明らかにしており、このパターンでは構造的な状況がアミノ酸置換速度を支配していて、表面の残基が最も速く進化し、小分子結合部位は選択的制限の下でコスト最適化なしに進化する。構造生物学を進化ゲノミクスと統合することにより、我々は酵素の進化は触媒機能により本質的に支配され、代謝的ニッチやネットワークアーキテクチャー、コストおよび分子間相互作用により形作られるモデルを確立した。
