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生物物理学：TTYH2とAPOEの間の相互作用がエンドソームの脂質輸送を促進する
Nature 644, 8075 doi: 10.1038/s41586-025-09200-x
Tweetyホモログ（TTYH）は真核生物膜タンパク質のファミリーの1つを構成しており、このファミリーの膜タンパク質は最近、その構造的特徴に基づいて、溶質輸送体（soluble carrier）と細胞膜の間の脂質輸送に関わっていると提案されている。しかし、この考えを裏付けるデータがないため、この機能は仮説のままであった。今回我々は、内在性タンパク質のプルダウン実験により、APOEがヒトTTYH2と相互作用するパートナーであることを突き止めた。細胞分画実験と免疫細胞化学アッセイから、これらのタンパク質はエンドソーム区画に共局在していることが示された。結合アッセイと構造学的研究によって、APOEとTTYH2間の特異的な相互作用の特徴が調べられ、エンドソーム内腔に面したTTYH2の伸びたドメイン中の1個のエピトープを確認することができた。APOEを含むリポタンパク質粒子との複合体の構造から結合様式が明らかになり、これによって脂質は膜への拡散を促進するのに適した位置に配置されていることが明らかになった。さらに、in vitro研究によって脂質輸送がTTYH2により加速されることが明らかになった。まとめると我々の知見は、APOEを含むリポタンパク質がエンドサイトーシスされた後の荷下ろしに、TTYH2が役割を担っていることを示唆している。これらの結果は、脂質の細胞膜からの引き抜きと細胞膜への挿入を促進する新規なタンパク質クラスを明らかにしている。この過程は、広く存在しているが、脳と特に関係が深く、脳では星状細胞とニューロンの間の脂質の輸送にAPOEが関与している。
