構造生物学：細胞内アゴニストによるクラスB1 GPCRの活性化
Nature 618, 7967 doi: 10.1038/s41586-023-06169-3
Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は一般的に、オルソステリックな結合ポケット中に特異的なリガンドを結合する。リガンド結合により受容体にはアロステリックなコンホメーション変化が誘起され、これが細胞内トランスデューサーであるGタンパク質とβアレスチンの活性化につながる。これらのシグナルは副作用を引き起こすことがしばしばなので、それぞれのトランスデューサーに対する選択的な活性化機構を解明する必要がある。そこで、多数のオルソステリック型のアゴニストが開発されており、中でも細胞内結合型アゴニストが最近広い関心を集めている。このようなアゴニストは受容体の細胞内側の空洞に結合し、特定のシグナル伝達経路を選んで他のシグナル伝達経路より優先的に調整し、細胞外での受容体のアロステリックな再構成を必要としない。しかし現在得られているのはアンタゴニストを結合した構造だけで、細胞内の空洞中でアゴニストの選択的結合が起こっていることを裏付ける証拠はない。このことが細胞内選択的な作動機構の解明とそうした作動薬の創薬を妨げている。今回我々は、副甲状腺ホルモン1型受容体（PTH1R）のアゴニストであるPCO371と結合したヒトPTH1RとGsタンパク質からなる複合体のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。PCO371はPTH1Rの細胞内ポケット中に結合し、Gsと直接相互作用している。PCO371の結合により、細胞外でアロステリックなシグナル伝達が誘導されることなく、細胞内領域は活性型のコンホメーションへと再編成されている。PCO371は第6膜貫通ヘリックスを外向きにかなり曲がった状態で安定化しており、これによってβアレスチンとではなく、Gタンパク質との選択的結合が促進される。さらに、PCO371は非常によく保存されている細胞内ポケット中に結合していて、15個存在するクラスB1 GPCRのうちの7個を活性化することも明らかになった。我々の研究は、保存された新規発見の細胞内アゴニスト結合ポケットを明らかにしており、受容体とトランスデューサーの界面を標的とする選択的なシグナル伝達機構の証拠を示している。
