細胞死：細胞死の際のNINJ1が仲介する細胞膜破壊の構造的基盤

真核細胞はさまざまな形態のプログラム細胞死を起こすが、その多くは細胞膜の破壊が決定的な事象となって終結する。細胞膜の破壊は浸透圧によって進行すると長い間考えられていたが、最近になって、その多くは能動的な過程であり、タンパク質ニンジュリン1（NINJ1）によって仲介されることが示されている。今回我々は、NINJ1の構造と、NINJ1が膜を破壊する機構を示す。超分解能顕微鏡法を用いて、死にゆく細胞の細胞膜ではNINJ1が集まってさまざまな構造の集合体を形成すること、特に大型で分岐した形態を持つフィラメント状集合体が多く形成されることが示された。NINJ1フィラメントのクライオ電子顕微鏡構造から、膜貫通αヘリックスが密に詰め込まれて形成する、柵に似た構造が明らかになった。フィラメントの方向性と安定性は、フィラメントの隣接するサブユニットを連結する2つの両親媒性αヘリックスによって決まる。NINJ1フィラメントの特徴は親水性の側面と疎水性の側面を持つことであり、分子動力学シミュレーションによってNINJ1フィラメントは膜の端を安定に覆えることが示された。このようにして生じた超分子配列の機能は、部位特異的変異誘発によって実証された。我々のデータは、溶解性細胞死の際にはNINJ1の細胞外αヘリックスが細胞膜に挿入され、NINJ1モノマーが重合して両親媒性フィラメントが形成され、これが細胞膜破壊を起こすことを示唆している。従って、膜タンパク質NINJ1は真核細胞膜のインタラクティブな構成要素であり、細胞死の活性化に応答して生得的な限界点として機能している。

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