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分子生物学：機械刺激とリガンドに依存する接着型GPCR解離の分子センシング
Nature 615, 7954 doi: 10.1038/s41586-023-05802-5
接着型Gタンパク質共役受容体（aGPCR）は、機械刺激によるタンパク質分解に関わる表面受容体群の1つであるNotchタンパク質と、進化的に保存された分解機構を含め、非常によく似ている。しかし、aGPCRが自己タンパク質分解によりプロセシングされる理由についての統一的な説明はまだない。今回我々は、aGPCRヘテロ二量体が自己の構成要素であるN末端断片とC末端断片（NTFとCTF）に解離する事象を検出する、遺伝的にコードされたセンサー系を提示する。キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の神経のラトロフィリン型aGPCRであるCirl（ADGRL）のNTF放出センサー（NRS）は、機械力によって刺激される。Cirl-NRSの活性化は、受容体の解離がニューロンと皮質グリア細胞で起こることを示している。皮質グリア細胞からのNTFの放出には、CirlとそのリガンドであるToll様受容体Tollo（Toll-8）の神経前駆細胞上でのトランス相互作用が必要だが、CirlとTolloのシス発現はaGPCRの解離を抑制した。この相互作用は中枢神経系の神経芽細胞プールのサイズを制御するのに必要とされる。これらから、受容体の自己タンパク質分解がaGPCRの非細胞自律的活性を可能にしており、aGPCRの解離はそのリガンド発現プロファイルと機械力によって制御されているという結論が得られる。aGPCRは、心血管疾患、免疫疾患、神経精神疾患、腫瘍性疾患の薬剤標的のまだ開かれていない宝庫であり、今回のNRS系はaGPCRの生理的役割とシグナル調節因子の解明に役立つだろう。
