免疫療法：PD-1阻害療法に伴うネオアンチゲン標的CD8+ T細胞応答
Nature 615, 7953 doi: 10.1038/s41586-023-05787-1
ネオアンチゲンは、ヒト白血球抗原（HLA）によって提示される非同義変異に由来したペプチドであり、抗腫瘍T細胞によって認識される。HLA対立遺伝子の多様性が大きく、臨床試料が限られていることもあり、患者の治療経過を通じた、ネオアンチゲン標的T細胞応答の全体像についての研究は限られている。今回我々は、最近開発された技術を応用して、転移性黒色腫で抗PD-1（programmed death receptor 1）免疫療法に応答した患者と応答しなかった患者の血液と腫瘍から、ネオアンチゲン特異的なT細胞を捕捉した。我々は、ネオアンチゲン–HLA捕捉試薬の個別化ライブラリーを生成して、T細胞の単一細胞単離を行い、それらのT細胞受容体（ネオTCR）をクローニングした。さまざまなネオTCR配列を持った多くのT細胞（T細胞クロノタイプ）は、長期持続的な臨床応答を示した7人の患者由来の試料で、限られた数の変異を認識した。これらのネオTCRクロノタイプは、血液や腫瘍で長期にわたって反復して検出された。また、抗PD-1療法に応答しなかった4人の患者の試料では、血液および腫瘍におけるネオアンチゲン特異的T細胞応答は、限られた数の変異に向けられており、TCRの多クローン性は低下していて、連続試料において反復検出されなかった。非ウイルス性CRISPR–Cas9遺伝子編集を用いて、ドナーT細胞でネオTCRを再構成させたところ、患者と対応付けした黒色腫細胞株に対する特異的な認識と細胞傷害性が示された。このように、有効な抗PD-1免疫療法は、少数の免疫優性変異に対して特異的なポリクローナルCD8+ T細胞の腫瘍と血液における存在と関連があり、これらは長期にわたって反復して認識された。
