遺伝学：39万4783例のエキソームにおけるコード領域のまれな変動の多遺伝子構造
Nature 614, 7948 doi: 10.1038/s41586-022-05684-z
ありふれた遺伝的バリアントとまれな遺伝的バリアントはいずれも、複雑形質や一般的な疾患に影響を及ぼす。ゲノム規模関連解析からは数千のありふれたバリアントの関連が特定されており、最近では、大規模なエキソーム塩基配列解読解析から数百の遺伝子においてまれなバリアントの関連が明らかになっている。しかし、まれなバリアントの遺伝的構造は十分特徴が明らかになっておらず、ありふれたバリアントとまれなバリアントの構造の間の関係も不明である。今回我々は、英国バイオバンクの39万4783例のエキソームにおいて、22の一般的な形質や疾患について、まれなコードバリアントの遺伝子ごとの変異量で説明される遺伝率を定量化した。その結果、まれなコードバリアント（対立遺伝子頻度1 × 10−3未満）によって、平均で表現型分散の1.3％（s.e. = 0.03％）が説明され（これはありふれたバリアントよりもはるかに小さい）、また、変異量遺伝率（burden heritability）」の大半は極めてまれな機能喪失バリアント（対立遺伝子頻度1 × 10−5未満）によって説明された。ありふれたバリアントおよびまれなバリアントは、同一の細胞タイプに類似の濃縮度で関与し、同一の形質対に類似の遺伝的相関を示す多面的効果を持っていた。どちらのバリアントも個々の遺伝子や座位に部分的に共局在するが、その程度は異なり、変異量遺伝率は重要な遺伝子に強く集中するのに対し、ありふれたバリアントの遺伝率はより多遺伝子性で、変異量遺伝率は制約を受けた遺伝子にもより強く集中していた。さらに、統合失調症や双極性障害の変異量遺伝率が約2％であることも見いだされた。我々の結果は、まれなコードバリアントからは扱いやすい数の効果の大きな遺伝子との関連が明らかになること、ありふれた関連およびまれな関連が機構的に収斂していること、そして、まれなコードバリアントの不明な遺伝率や集団リスク層別化への寄与はわずかであることを示している。
