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医学研究：免疫調節抗体のアゴニズムを増強する戦略としての親和性低下
Nature 614, 7948 doi: 10.1038/s41586-022-05673-2
感染やワクチン接種の際の抗体応答では、通常は親和性の成熟が起こり、病原体を効率的に中和するための高親和性結合が得られる。同様に、高親和性は治療用抗体の生成でも常に目標とされる。しかし、天然に生じた抗体や治療用の直接標的化抗体とは対照的に、受容体シグナル伝達を調節するために設計される免疫調節抗体では、親和性と機能の関係性については広範には調べられていない。今回我々は、2つの受容体スーパーファミリーにまたがる3つの別個の免疫学的に重要な受容体（CD40、4-1BB、PD-1）について調べた。その結果、高親和性よりも低親和性の方が、クラスタリングが増加するために活性が高くなることが明らかになった。CD40の場合、この手法は、より高い免疫細胞の活性化、in vivoでのT細胞の増殖、抗腫瘍活性をもたらした。また、不活性な抗4-1BBモノクローナル抗体の場合は、アゴニストへの転換が起こった。臨床的に重要なアンタゴニストである抗PD-1モノクローナル抗体ニボルマブの低親和性バリアントも、より強力なシグナルが伝達を仲介し、T細胞の活性化に影響を及ぼした。これらの知見は、多様な受容体ファミリーにわたってアゴニズムを増強するための新たなパラダイムを明らかにするとともに、抗体を介した受容体シグナル伝達の機構の解明に役立つ。このような親和性の改変は、ヒト疾患治療への橋渡しに適したさまざまな効能全体で抗体を介した受容体の活性化をもたらす、合理的かつ効率的で高度な調節が可能な解決策となる。
