がんゲノミクス：がんにおけるファンコニ貧血DNA修復経路欠損のゲノムシグネチャー
Nature 612, 7940 doi: 10.1038/s41586-022-05253-4
ファンコニ貧血（FA）は、ゲノム不安定性のモデル症候群で、染色体切断につながるDNA鎖間架橋の修復欠損によって引き起こされる。FA修復経路は、内因性および外因性の発がん性アルデヒドを防ぐ。FA患者は、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）、食道や肛門性器の扁平上皮がん（SCC）を発症する可能性が数百倍から数千倍高い。FA患者のSCC（FA SCC）の分子研究は限られており、FA SCCが、たばこやアルコールへの曝露、あるいはヒトパピローマウイルス（HPV）感染によって主に引き起こされる散発性HNSCCとどのように関係しているかは分かっていない。今回我々は、FA SCCのゲノムおよびエキソームの塩基配列解読により、FA修復欠損の主要なゲノムシグネチャーは多数の構造バリアントの存在であることを実証する。構造バリアントは、小さな欠失、不均衡型転座、折り返し型逆位が豊富で、連結していることが多く、このため複雑な再配列が形成されている。これらは、TP53が喪失している状況で生じるが、HPV感染の状況では起こらず、HNSCCドライバー遺伝子の体細胞コピー数変化につながる。さらに、FA経路欠損は上皮間葉転換や角化細胞に固有の炎症性シグナル伝達の増強につながる可能性があり、これがFA SCCのアグレッシブな性質に寄与することが分かった。我々は、HPV陰性の散発性HNSCCのゲノム不安定性が生じるのは、アルコールやたばこ由来のアルデヒドによって引き起こされるDNA鎖間架橋損傷によってFA修復経路が働かなくなる結果と考えられ、FA SCCはDNA架橋損傷による腫瘍形成を研究するための強力なモデルになると提案する。
