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アルツハイマー病：PLD3はアルツハイマー病において軸索スフェロイドとネットワーク障害に影響を与える
Nature 612, 7939 doi: 10.1038/s41586-022-05491-6
アルツハイマー病で認知機能低下を引き起こす正確な機構は明らかになっていない。今回我々は、アミロイド斑に関連した軸索スフェロイドが、神経ネットワークの機能障害に関与する重要な要因であることを明らかにする。生体内カルシウム・膜電位画像化法によって、アルツハイマー病のマウスモデルでは、長距離の軸索接続が著しく破壊されていることが分かった。この破壊は、肥大したスフェロイドがサイズ依存的な様式で電流シンクとして機能することによる、活動電位伝導の遮断が原因である。スフェロイドの増大は、大型のエンドリソソーム小胞の加齢依存的な蓄積と関連しており、Pld3（アルツハイマー病関連リスク候補遺伝子で、軸索スフェロイドで高発現するリソソームタンパク質をコードする）と機構的に結び付いていた。ニューロンでPld3を過剰発現させると、エンドリソソーム小胞の蓄積とスフェロイドの肥大が起こり、軸索伝導の遮断を悪化させた。対照的に、Pld3を欠失させると、エンドリソソーム小胞とスフェロイドサイズが減少し、電気伝導と神経ネットワーク機能の改善につながった。従って、ニューロンでのエンドリソソーム生合成を標的とした調節は、アミロイドの除去とは独立して、アルツハイマー病において軸索スフェロイドによって誘導される神経回路の異常を回復できる可能性がある。
