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構造生物学：DREADDを用いる化学遺伝学的方法の選択的活性化の分子基盤
Nature 612, 7939 doi: 10.1038/s41586-022-05489-0
DREADD（designer receptors exclusively activated by designer drugs：デザイナー薬剤によってのみ活性化されるデザイナー受容体）は強力な化学遺伝学技術を代表するもので、ニューロンの活動や細胞のシグナル伝達の遠隔制御に使われている。ムスカリン受容体を基盤とするDREADDは、神経科学研究で最も広く使われている化学遺伝学的ツールである。Gq共役型DREADD（hM3Dq）はニューロン活動を増強するために用いられる一方、Gi/o共役型DREADD（hM4Di）はニューロン活動を阻害するのに使われている。今回我々は、DREADDに関連する4つの高分解能クライオ電子顕微鏡構造、すなわち、それぞれデスクロロクロザピンに結合したhM3Dq–miniGq複合体とhM4Di–miniGo複合体、クロザピン-N-オキシドに結合したhM3Dq–miniGq複合体、イペルオキソに結合したhM3Dq–miniGq複合体の構造を決定した。これらの構造を、変異誘発実験、機能実験データおよびコンピューターシミュレーション・データで補完することにより、DREADD化学遺伝学アクチュエーターによる認識の重要な詳細と活性化の分子基盤が明らかになった。これらの知見によって、次世代の化学遺伝学手段の構造情報に基づく発見が加速されるだろう。
