がん遺伝学：クローン造血の表現型と関連するありふれたバリアントとまれなバリアント
Nature 612, 7939 doi: 10.1038/s41586-022-05448-9
クローン造血は、特定の血液細胞系譜の拡大を伴っており、老化や、健康への有害な結果と関連付けられてきた。今回我々は、62万8388人のエキソーム塩基配列データを用いて、未確定の潜在能を持つクローン造血（CHIP）の保因者4万208人を特定した。ゲノム規模およびエキソーム規模の関連解析により、リンパ球抗原をコードする遺伝子LY75におけるミスセンスバリアント（CHIPの発生率低下と関連）など、CHIPの素因に影響を及ぼす生殖系列の遺伝的変動がある24座位（そのうち21座位が新規）が特定され、さらに、クローン造血やテロメア長と関連する新規のまれなバリアントも特定された。英国バイオバンク（UKB）の5041の健康形質の解析により、CHIPと、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症転帰、心血管疾患、血液学的形質、悪性腫瘍、喫煙、肥満、感染症、全死因死亡率との関係が見いだされた。縦断的解析およびメンデルランダム化解析により、CHIPは非黒色腫皮膚がんや肺がんなど、固形がんと関連があること、また、DNMT3Aに結び付けられるCHIPはその後の骨髄性白血病の発症と関連しているが、リンパ性白血病とは関連していないことが明らかになった。さらに、最初の5万例のUKBエキソームから得られた以前の知見とは対照的に、この完全な試料での我々の結果から、CHIP保因者での心血管疾患のリスク低減におけるIL-6阻害の役割は裏付けられなかった。我々の知見は、CHIPは、遺伝的原因が共通のものであったり生殖系列に固有のものであったりする不均一な表現型の複雑なセットであり、臨床的関連も多様であることを示している。
