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創薬：非ウイルス性の特異的標的化CAR-T細胞はB-NHLにおいて高い安全性と有効性を達成する
Nature 609, 7926 doi: 10.1038/s41586-022-05140-y
最近、キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法は、血液悪性腫瘍の治療において非常に有望であることが示されている。しかし現在、CAR-T細胞療法にはいくつかの制限がある。今回我々は、非ウイルス性でCRISPR–Cas9により遺伝子特異的に標的化したCAR-T細胞を作製する、1つで2つの機能を持つ手法の開発に成功した。我々は最適化したプロトコルを用いて、抗CD19 CARカセットをAAVS1のセーフ・ハーバー座位に挿入することで、前臨床研究での実現可能性を実証した。さらに我々は、PD1座位に組み込んだ革新的なタイプの抗CD19 CAR-T細胞を開発し、この細胞が異種移植モデルで腫瘍細胞を根絶する優れた能力を持つことを示した。再発性/難治性のアグレッシブなB細胞非ホジキンリンパ腫を対象とした養子療法（ClinicalTrials.gov、NCT04213469）では、8人の患者で高率（87.5％）での完全寛解と持続的奏効が観察されたが、重篤な有害事象は見られなかった。特に、これらの増強CAR-T細胞は、注入量が少なくても、CAR+細胞の割合が低くても有効であった。単一細胞解析から、エレクトロポレーション法が輸液製剤中の記憶T細胞の割合を高めること、また、PD1への干渉が抗腫瘍免疫機能を高めることが分かり、非ウイルス性でPD1座位に組込んだCAR-T細胞の利点がさらに確認された。まとめると我々の結果は、非ウイルス性の遺伝子特異的に組込んだCAR-T細胞の高い安全性と有効性を実証し、CAR-T細胞療法の革新的な技術を提供するものである。
