免疫学：LACC1は炎症性マクロファージにおいてNOS2とポリアミン代謝を橋渡しする
Nature 609, 7926 doi: 10.1038/s41586-022-05111-3
哺乳類の免疫系はさまざまなパターン認識受容体を使って侵入者や宿主の損傷を認識し、この情報を下流へ免疫代謝シグナル伝達の結果が生じるように伝える。LACC1（laccase domain-containing 1）タンパク質は炎症性マクロファージに高発現している酵素であり、炎症性腸疾患、関節炎、微生物感染の除去など、多くの炎症性疾患で中心的な調節役を担っている。しかし、LACC1の機能に必要な生化学的役割はほとんど明らかにされていない。今回我々は、マウスとヒトで共通するLACC1の生化学的機能を解明した。LACC1は、L-シトルリンをL-オルニチン（L-Orn）とイソシアン酸に変換し、炎症促進性のNOシンターゼ（NOS2）とポリアミン免疫代謝との橋渡しを行っている。我々は、ネズミチフス菌（Salmonella enterica Typhimurium）を感染させたマウスモデルや骨髄由来マクロファージにおいて、NOS2とLACC1とオルニチンデカルボキシラーゼ1（ODC1）の間の遺伝学的関連性と機構的関連性を確認した。特に、LACC1の表現型には上流のNOS2と下流のODC1が必要であり、またLACC1の産物であるL-OrnによりLacc1−/−を化学的に補完すると、野生型の活性が有意に回復した。我々の結果は、炎症性マクロファージにおいてこれまでに見つかっていなかった経路を明らかにし、その欠損がヒトの炎症性疾患に関与し得る理由を説明するとともに、L-Ornが、関節炎や炎症性腸疾患などのLACC1が関連する免疫学的な機能障害を緩和するためのニュートラシューティカルズとなる可能性を示唆している。
