免疫学：T細胞でのRASA2除去により抗原感受性と長期にわたる機能が増強される
Nature 609, 7925 doi: 10.1038/s41586-022-05126-w
がん治療のための養子T細胞療法の有効性は、外因性の要因と内在する抑制性チェックポイントの両方からの抑制シグナルによって制限される可能性がある。標的とする遺伝子の編集は、このような制限を克服して、T細胞の治療機能を高める可能性がある。今回我々は、T細胞の機能不全を防ぐための標的となる可能性のある遺伝子を見つけ出すために、さまざまな免疫抑制条件下で複数のゲノム規模CRISPRノックアウトスクリーニングを行った。これらのスクリーニングの結果は、RAS GTPアーゼ活性化タンパク質（RasGAP）の1つであるRASA2に集中しており、我々はこれが、ヒトT細胞におけるシグナル伝達チェックポイントであることを明らかにした。RASA2は、T細胞受容体の急性刺激によって発現が低下し、慢性的な抗原曝露により徐々に増えることがある。RASA2を除去すると、標的抗原への応答でMAPKシグナル伝達とキメラ抗原受容体（CAR）T細胞の細胞溶解活性が増強された。in vitroで腫瘍抗原刺激を繰り返すと、RASA2欠損T細胞は、対照細胞と比べて、活性化、サイトカイン産生、代謝活性の上昇を示すこと、また、がん細胞殺傷の持続性では顕著な優位性を示すことが明らかになった。RASA2ノックアウトCAR T細胞は、白血病マウスモデルの骨髄で、対照細胞と比べると競合的な適応度優位性が見られた。T細胞受容体療法とCAR T細胞療法の複数の前臨床モデルでRASA2を除去すると、液性腫瘍あるいは固形腫瘍のいずれかを異種移植したマウスの生存期間が延長した。まとめると我々の知見は、RASA2が、がん治療のためのT細胞療法での細胞の持続性とエフェクター機能の両方を増強するための有望な標的であることを明確に示している。
