内分泌学：PRDM16の安定化によるベージュ脂肪細胞分化の翻訳後制御

褐色脂肪組織とベージュ脂肪組織が代謝性疾患に対して保護的に作用することを示す、有力な証拠がある。PRDM16（PR domain-containing 16）は、転写因子やエピジェネティック因子と複合体を形成してベージュ脂肪細胞の分化を誘導する強力な転写制御因子であることから、代謝疾患を改善する上で魅力的な標的である。しかし、PRDM16タンパク質の発現調節が不明なことから、この転写経路の選択的な活性化はこれまで不可能だった。今回我々は、CUL2–APPBP2が、PRDM16タンパク質のポリユビキチン化を触媒することによりその安定性を決定する、ユビキチンE3リガーゼであることを明らかにする。CUL2–APPBP2を阻害すると、PRDM16タンパク質の半減期が十分に延長されて安定化し、ベージュ脂肪細胞の分化が誘導された。一方、CUL2–APPBP2は老化した脂肪組織で発現が増幅し、PRDM16タンパク質を分解して脂肪細胞の熱産生を抑制した。さらに、マウスで脂肪細胞特異的にCUL2–APPBP2を欠失させると、PRDM16タンパク質が安定化し、食餌誘発性の肥満症や耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂質異常症が改善された。以上の結果から、本研究は、脂肪組織でPRDM16経路を選択的に活性化する細胞自律的な経路を提示している。

目次へ戻る