腫瘍免疫学：in vivoでの免疫ペプチドーム解読で明らかになった新たな腫瘍抗原
Nature 607, 7917 doi: 10.1038/s41586-022-04839-2
がんの免疫監視には、主要組織適合遺伝子複合体クラスI（MHC-I）分子上でのペプチド抗原の提示が必要である。MHC-I関連ペプチドのプロファイリングに対する現在の手法（免疫ペプチドームと総称される）は、in vitro研究やバルク腫瘍溶解物に限定されているため、in vivoでの抗原提示のがん特異的なパターンについての理解は限られている。今回我々は、これらの限界を克服するために、誘導可能な親和性タグを設計してマウスMHC-I遺伝子（H2-K1）に導入し、この対立遺伝子をKrasLSL-G12D/+Trp53fl/flマウスモデル（KP/KbStrep）に標的化した。この手法により、in vivoで自然発症の膵管腺がんや肺腺がん（LUAD）から、MHC-Iペプチドを正確に単離できるようになった。我々はさらに、起源から後期疾患までのII型肺胞細胞について、LUAD免疫ペプチドームのプロファイリングを行った。LUADでのペプチド提示の違いは、mRNAの発現や翻訳効率からは予測できず、おそらく翻訳後機構によって生じると考えられる。in vivoでLUADにより提示されたペプチドをワクチン接種すると、ナイーブマウスと担腫瘍マウスでCD8+ T細胞応答が誘導された。免疫原性ペプチドをはじめとするLUADに特異的な多くのペプチドでは、コグネイトmRNAの発現は最小限であり、これによって、転写産物量に応じてペプチドを順位付けする抗原予測パイプラインの見直しが促される。がん以外でも、このKbStrep対立遺伝子は他のCreドライバー系統に適合し、基礎免疫学や感染症、自己免疫の解明において、in vivoでの抗原提示の解析に利用できる。
