構造生物学：グルタミン酸受容体チャネルの伝導サブレベルへの開口

イオンチャネル型グルタミン酸受容体（iGluR）は四量体のリガンド依存性イオンチャネルで、アゴニストであるグルタミン酸の結合に反応して開口する。1個のiGluRチャネルを通るイオンの流れには4つの異なる伝導レベル（O1–O4）が見られる。より高い伝導レベルは、4つのリガンド結合ドメイン（LBD）のそれぞれに結合したアゴニスト分子の数の増加と関連付けられてきた。今回我々は、AMPA型iGluRと補助サブユニットγ2からなるシナプス複合体について、グルタミン酸によるLBDの占有度がさまざまな非脱感作状態の構造を決定した。グルタミン酸は、サブユニットAとCに属するLBDに少なくとも同数のグルタミン酸がすでに結合している場合にのみ、サブユニットBとDのLBDに結合することが分かった。我々の構造を、単一チャネル記録、分子動力学シミュレーション、機械学習解析と組み合わせることで、チャネル開口には少なくとも2つのLBDへのアゴニスト結合が必要であることが示唆された。逆に、4つのLBD全てにアゴニストが結合しても、最大のチャネル伝導が確実に起こるわけではなく、サブ伝導状態O1とO2が起こりやすくなり、O3とO4はまれで構造学的には捕捉されなかった。サブユニット非依存性の欠如と、チャネル開口とグルタミン酸結合の効率の低い共役が、シナプス複合体の最大値より低い伝導レベルでのゲート開閉の基盤となっていて、これはシナプス活性の上方調節の可能性を示している。

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