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遺伝学：CCNE1の増幅はPKMYT1キナーゼ阻害との合成致死を示す
Nature 604, 7907 doi: 10.1038/s41586-022-04638-9
染色体19q12にあるCCNE1座位の増幅は、複数の腫瘍タイプ、特に高異型度漿液性卵巣がん（high-grade serous ovarian cancer；HGSOC）、子宮腫瘍、胃食道がんに広く見られ、それらの腫瘍では高いサイクリンEレベルが、ゲノム不安定性、全ゲノム倍加、細胞傷害性療法や標的治療に対する抵抗性と関連している。我々は、CCNE1増幅の見られる腫瘍の治療標的を見つけるために、CCNE1増幅の細胞モデルでCRISPR–Cas9に基づいたゲノム規模の合成致死スクリーニングを行った。本論文では、CCNE1の遺伝子量が増えると、CDK1の負の調節因子であるPKMYT1キナーゼの阻害に対する脆弱性が生じることを報告する。我々はPKMYT1を阻害するために、経口投与で利用可能な選択的阻害剤RP-6306を開発した。RP-6306はCCNE1増幅モデルにおいて、単剤でも抗腫瘍活性を示し、ゲムシタビンと併用すると腫瘍退縮が長期間持続した。RP-6306の投与は、CCNE1過剰発現細胞選択的にCDK1の予定外の活性化を引き起こし、DNA合成中の細胞で早期有糸分裂を促進する。CCNE1の過剰発現はCDK1の恒常性を破壊し、少なくともその一部は、MMB–FOXM1有糸分裂転写プログラムの早期活性化を介して起こる。以上より我々は、PKMYT1の阻害が、CCNE1の増幅したがんに対する治療戦略として有望であると結論する。
