構造生物学：ヒアルロン酸シンターゼの構造、基質認識と反応開始

ヒアルロン酸は、糖類のN-アセチルグルコサミンとグルクロン酸が交互に結合してできた酸性のヘテロ多糖で、脊椎動物の細胞外マトリックスに広く発現している。この高分子量ポリマーは、細胞分化や組織恒常性、血管形成などの、健康な状態と病的状態の両方に重要な生理過程を調整している。ヒアルロン酸は、膜に埋め込まれているプロセッシブグリコシルトランスフェラーゼであるヒアルロン酸シンターゼ（HAS）により合成され、この酵素は、ウリジン二リン酸で活性化された前駆体からのヒアルロン酸の合成と膜輸送を触媒する。今回我々は、ウイルスのHASホモログについて、ポリマー合成での基質の結合と合成開始の間の5つの状態のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。得られたデータを生化学的解析および分子動力学シミュレーションと組み合わせることで、HASがその基質を選択し、最初の基質を加水分解して合成反応を準備し、ヒアルロン酸を輸送する膜貫通チャネルを開き、基質が交互に結合する重合が確実に行われ、膜を貫通する小孔中にヒアルロン酸を配位結合させる仕組みが明らかになった。我々の研究は、酸性の細胞外ヘテロ多糖類形成の詳細なモデルを示唆しており、ヒト体内に最も豊富に存在する重要なグリコサミノグリカンの1つの生合成についての知見をもたらすものである。

目次へ戻る