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神経変性疾患：TDP-43の喪失とALSリスクSNPはUNC13Aのスプライシング異常および減少を引き起こす
Nature 603, 7899 doi: 10.1038/s41586-022-04436-3
シナプス機能に重要な遺伝子であるUNC13Aのバリアントは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）のリスクを高める。これら2つは関連性のある神経変性疾患であり、RNA結合タンパク質TDP-43の局在異常を特徴とする。今回我々は、TDP-43の枯渇によって、UNC13A内の隠れエキソンのロバストな含有が誘導され、その結果、ナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）とUNC13Aタンパク質の喪失が起こることを示す。ALSやFTDのリスクと強い関連を示すUNC13Aイントロン内の2つのありふれた多型は、TDP-43結合部位と重複している。これらの多型は、培養細胞とこれらの疾患の患者の脳や脊髄の両方で、隠れエキソンの含有を促す。核内TDP-43機能の喪失と疾患の間の遺伝的つながりを実証した我々の知見により、UNC13AバリアントがTDP-43機能低下の影響を増強する機構が明らかになり、TDP-43プロテイノパチーに対する有望な治療標的が得られる。
