細胞生物学：低用量メトホルミンはPEN2を介してリソソームのAMPK経路を標的にする
Nature 603, 7899 doi: 10.1038/s41586-022-04431-8
メトホルミンは最も多く処方されている抗糖尿病薬だが、抗老化作用や抗がん作用といった他の効果も明らかになっている。臨床用量のメトホルミンの場合、その作用機構ではAMPK（AMP-activated protein kinase）が重要な役割を果たしているが、メトホルミンの直接の標的となる分子はまだ分かっていない。今回我々は、臨床的に意味のある濃度のメトホルミンが、リソソームのプロトンポンプv-ATPアーゼを阻害することを示す。v-ATPアーゼは、グルコース飢餓後に起こるAMPK活性化の中心的なノードである。我々は、光反応性メトホルミンプローブを合成し、γ-セクレターゼのサブユニットであるPEN2がメトホルミンの結合相手であり、マイクロモル濃度レベルの解離定数を持つことを明らかにした。メトホルミンと結合したPEN2は、v-ATPアーゼのサブユニットであるATP6AP1と複合体を形成し、これによって、細胞内のAMPレベルに影響を及ぼすことなく、v-ATPアーゼの阻害とAMPKの活性化が引き起こされる。PEN2のノックアウトや、そこへのATP6AP1に結合しない変異型PEN2の再導入は、AMPKの活性化を鈍化させた。in vivoで肝臓特異的にPen2をノックアウトすると、メトホルミンを介した肝臓の脂肪含有量の減少が起こらなくなり、腸特異的にPen2をノックアウトすると、メトホルミンのグルコース低下作用が損なわれた。さらに、線虫の一種Caenorhabditis elegansでpen-2をノックダウンすると、メトホルミンによって誘導される寿命延長が起こらなくなった。まとめるとこれらの知見は、メトホルミンがPEN2に結合してシグナル伝達経路を開始させ、この経路はATP6AP1を介して、AMPKを活性化するリソソームのグルコース感知経路につながっていることを明らかにしている。この機構によって、メトホルミンの、実質的な有害作用を伴わない患者への治療効果が保証される。
