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神経変性疾患：TDP-43はFTD–ALS遺伝子UNC13Aでの隠れエキソンの含有を防ぐ
Nature 603, 7899 doi: 10.1038/s41586-022-04424-7
神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）の顕著な病理学的特徴は、脳および脊髄のニューロンの核からRNA結合タンパク質TDP-43が喪失することである。TDP-43の主な機能は、RNAスプライシングの際に隠れエキソンの含有を防ぐことである。UNC13Aの一塩基多型は、ヒトのゲノム規模関連解析においてFTDおよびALSに最も強力に関連するものの一部であるが、これらのバリアントが疾患リスクを高める仕組みは分かっていない。今回我々は、TDP-43がUNC13Aでの隠れエキソンのスプライシング事象を抑制することを示す。ヒトの脳、神経細胞株、誘導多能性幹細胞に由来する運動ニューロンで核からTDP-43を喪失させると、UNC13A mRNAに隠れエキソンが含有され、UNC13Aタンパク質の発現が低下した。ヒトでFTDあるいはALSのリスクに関連する最上位の複数のバリアントは、隠れエキソンを含むイントロンに位置しており、これらのバリアントはTDP-43機能が障害されると、UNC13Aの隠れエキソンのスプライシングを増加させることが分かった。まとめると我々のデータは、FTDとALSの最も強力な遺伝的リスク要因の1つ（UNC13Aの遺伝的バリアント）とTDP-43機能の喪失との間に直接の機能的つながりがあることを示している。
