構造生物学：ヒトNALCNチャネロソームの構造学的構成
Nature 603, 7899 doi: 10.1038/s41586-021-04313-5
NALCNチャネルにより伝達される脱分極ナトリウム（Na+）漏洩電流は、多くのニューロンの静止膜電位を調節して呼吸や概日リズム、移動運動や痛覚感受性を調整している。NALCNが機能するには、FAM115A、UNC79およびUNC80が必要だが、これらの補助的なサブユニットの役割は分かっていない。NALCN、UNC79およびUNC80は齧歯類では必須であり、ヒトでNALCNとUNC80に変異が生じると重篤な発達障害や神経疾患の原因となる。今回我々は、ほぼ1 MDaの複合体で、構成や集合状態、ゲート開閉に関する基本的な性質がこれまで不明であったNALCNチャネロソームの構造を決定した。UNC79とUNC80は巨大なHEATリピートタンパク質で、絡み合う逆平行超らせん集合を形成しており、細胞内でNALCN–FAM155Aポア形成サブ複合体上に連結している。カルモジュリンはNALCNのカルボキシ末端ドメインに結合した状態で共精製されるので、この領域がおそらく調節ハブであることが明らかになった。単一チャネル解析から、野生型複合体ではチャネルが開く確率は低いことが示され、構造中のしっかり閉じたS6ゲートが明確になり、これは疾病を引き起こす変異体で見られる変化したゲート開閉特性を説明する基盤となる。UNC79–UNC80サブ複合体とNALCNのDI–DIIとDII–DIIIリンカー間の重要な制約が明らかになり、これがチャネロソームゲート開閉のモデルへとつながった。我々の結果は、NALCNチャネロソームの生理学的性質を理解するための構造の基本的枠組みと静止膜電位を調整する薬剤開発のための鋳型を提供するものだ。
