分子生物学：加齢はリボソームの停止を頻発させて翻訳と協調しているタンパク質恒常性を破壊する
Nature 601, 7894 doi: 10.1038/s41586-021-04295-4
加齢は細胞のタンパク質恒常性の低下を伴っていて、これが加齢に関連する多数のタンパク質ミスフォールディング疾患（タンパク質が正しく折りたたまれないことによる疾患）の原因となる。しかし、加齢がタンパク質の恒常性を損なう仕組みは、まだ明らかになっていない。新生ポリペプチドはタンパク質恒常性ネットワークにかなりの負荷となるので、加齢の間に翻訳効率が変化することがタンパク質恒常性の崩壊を促している可能性があると我々は考えた。本論文では、線虫の一種であるCaenorhabditis elegansと出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）では共に、加齢が翻訳の伸長の速度論的性質を変化させることを明らかにする。老化した酵母と線虫では、塩基性アミノ酸が多数並ぶ部位などの特定の位置でリボソーム停止が頻発し、これが、RQC（リボソームが関与する翻訳品質管理機構）が起動するきっかけとなることが知られているリボソーム衝突の増加につながる。特に、老化した酵母細胞ではRQC基質の除去が障害されて凝集体の増加が見られ、これは加齢の影響がこの品質管理機構の働きを圧倒していることを示している。実際に酵母の長寿命変異体では加齢に依存したリボソーム停止が減少していて、寿命の伸びはRQC経路の流量の増加と相関していた。翻訳の変化とタンパク質恒常性崩壊との結び付きをさらに示すものとして、線虫では加齢によるリボソーム停止を示す新生ポリペプチドが、加齢に依存して生じるタンパク質凝集体中に高度に濃縮されていることが見つかった。注目すべきことに、加齢はタンパク質恒常性に関わる多くの要素の停止や凝集を増加させていて、これは加齢がタンパク質恒常性崩壊のサイクルを開始させる可能性を示している。リボソーム停止の増加はRQCへの過大な負荷や新生ポリペプチド凝集につながり、加齢の間に起こるタンパク質恒常性不良や全身の衰えに決定的な役割を果たしていると、我々は考える。
