免疫学：FAM72Aは抗体成熟の際にUNG2と拮抗して変異原性修復を促進する
Nature 600, 7888 doi: 10.1038/s41586-021-04144-4
活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）は、免疫グロブリン遺伝子内のデオキシシチジンをデオキシウラシルへ脱アミノ化する反応を触媒して、体細胞高頻度変異とクラススイッチ組換えを引き起こす。AIDによって生成されたデオキシウラシルは、破壊された塩基の切除と、ミスマッチ修復経路によって認識・処理され、これがB細胞での変異誘発を確実にしている。しかし、これらのDNA修復経路がAID誘導性の損傷を正確に修復しない理由はまだ分かっていない。今回我々は、ゲノム規模のCRISPRスクリーニングを行って、FAM72Aが、この誤りが起こりやすいデオキシウラシル処理の主要な決定因子であることを示す。Fam72aを欠損したCH12F3-2 B細胞およびFam72a−/−マウス由来の初代B細胞では、免疫グロブリン遺伝子やBcl6遺伝子内のクラススイッチ組換えと体細胞高頻度変異の頻度が低下しており、ゲノム規模でデオキシウラシルが減少していた。Fam72a−/−マウス由来のB細胞の体細胞高頻度変異スペクトルは、ウラシルDNAグリコシラーゼ2（UNG2）を持たないマウスで観察されたスペクトルとは正反対であり、これは、FAM72A欠損細胞でのUNG2の過剰な活性化を示唆している。実際、FAM72AがUNG2に結合すると、細胞周期G1期にUNG2タンパク質レベルの低下が引き起こされ、これはAID活性のピークと一致する。このように、FAM72AによってU・G誤対合がS期まで持続し、ミスマッチ修復による誤りが起こりやすい処理につながる。つまりFAM72Aは、正常ならDNAからデオキシウラシルを効率よく除去するDNA修復経路を働けなくすることによって、AIDが抗体成熟のために最大の効果を発揮できるようにする。多くのがんでFAM72Aの過剰発現が見られ、これが変異誘発を促進する可能性があるため、今回の研究結果はがんにも関わってくる。
