免疫学：CRISPRスクリーニングで明らかになった栄養素によるT細胞免疫ライセンシングのためのシグナルハブ
Nature 600, 7888 doi: 10.1038/s41586-021-04109-7
栄養素は、適応免疫の調節因子として新たに知られるようになっている。特定の栄養素は免疫学的なシグナルと相互作用し、細胞代謝の主要なドライバーであるmTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）を活性化するが、これらの環境シグナルが免疫調節のために統合される仕組みについては不明である。今回我々は、タンパク質間の相互作用ネットワークと組み合わせたゲノム規模のCRISPRスクリーニングを用いて、マウスの制御性T（Treg）細胞において免疫受容体や栄養素に依存したシグナル伝達をmTORC1へ伝える調節モジュールを特定した。SEC31AはGATOR2構成因子であるSEC13と相互作用し、SKP1依存的なプロテアソームによる分解から保護して、mTORC1の活性化を促進することが明らかとなった。このように、マウスにおけるSEC31Aの欠損は、T細胞プライミングやTreg抑制機能を障害する。さらに、SWI/SNF複合体は、アミノ酸センサーであるCASTOR1の発現を制限し、それによってmTORC1の活性化を増強した。また我々は、CCDC101関連SAGA複合体がmTORC1の強力な阻害因子であり、グルコースやアミノ酸の輸送体の発現を抑制し、in vivoでのT細胞の静止状態を維持することを示す。マウスのTreg細胞でCcdc101を特異的に欠損させると、制御不能な炎症が起こったが、抗腫瘍免疫は改善された。まとめると我々の結果は、栄養素の輸送体、センサー、トランスデューサーが免疫シグナルと相互作用して、mTORC1活性を三段階で調節する仕組みを支えるエピジェネティック機構と翻訳後機構を立証するとともに、T細胞免疫と免疫寛容のライセンシングにおける重要な役割を明らかにしている。
