創薬：薬剤耐性感染症のための新しい抗生物質クラスの合理的な設計

抗生物質耐性が全世界で増加し続けているため、薬剤耐性グラム陰性病原菌による感染症を治療するための新しい抗生物質の開発は最重要課題である。今回我々は、β-ラクタマーゼ酵素、緊縮応答、外膜透過性などの複数の耐性機構を克服するために、グラム陰性細菌由来のペニシリン結合タンパク質を阻害するジアザビシクロオクタン系薬剤を合理的に設計する戦略について報告する。ジアザビシクロオクタン系阻害剤は、グラム陰性細菌におけるβ-ラクタム治療に関連する主要な耐性機構であるβ-ラクタマーゼの存在下で活性を保持する。最初のリード化合物の標的スペクトルを再設計してin vivoでの有効性を得ることには成功したが、細菌の外膜を透過する能力がさらなる開発には不十分であった。特に、標的に及ぼす効力を増強する特徴は、化合物の取り込みを妨げることが分かったことは重要である。今回の改良型最適化戦略では、リード最適化段階において生化学的効力と同時にポリン透過特性を利用した。その結果得られたETX0462は、in vitroおよびin vivoにおいて、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に加えて、他の全てのグラム陰性ESKAPE病原菌、Stenotrophomonas maltophilia、そして生物学的脅威となる病原菌に対して強力な活性を示した。これらの特性と、前臨床で良好な安全性プロファイルが示されたことから、25年以上ぶりに、生命を脅かす抗生物質耐性菌感染症を治療する新たなグラム陰性ケモタイプの臨床開発の成功が期待される。

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