分子生物学：BARD1はH2Aリシン15のユビキチン化を読み取って相同組換えを指示する
Nature 596, 7872 doi: 10.1038/s41586-021-03776-w
DNA二本鎖切断（DSB）部位でRNF168によるタンパク質ユビキチン化が起こると、BRCA1と53BP1が動員される。BRCA1は相同組換えによるDSB修復経路、53BP1は非相同末端連結によるDSB修復経路で働くメディエーターである。非相同末端連結は、H2A型ヒストンのユビキチン化されたリシン15（H2AK15ub）（これはRNF168に依存して起こる修飾である）へ53BP1が直接結合することに依存して起こるが、RNF168がどのようにBRCA1を動員し、機能するのかは不明である。今回我々は、BRCA1と絶対的に結合するタンパク質であるBARD1（BRCA1-associated RING domain protein 1）中にBUDR（BRCT-domain-associated ubiquitin-dependent recruitment motif）の縦列反復配列があり、これがH2AK15ubに結合するとBRCA1がDSBへと引き寄せられることを明らかにする。BARD1のBUDRを破壊すると、相同組換えがうまく起こらなくなり、細胞のPARP阻害やシスプラチンに対する感受性が非常に高くなった。さらに、BARD1はヌクレオソームに多価的相互作用を介して結合することも明らかになった。すなわち、近くにあるBUDRとアンキリン反復配列ドメインが協働して、BUDRはH2AK15ubに、アンキリン反復配列ドメインはメチル化されていないH4リシン20にそれぞれ結合し、これによって複製されたクロマチン中のDNA損傷が高い親和性で認識されて、BRCA1–BARD1複合体の相同組換え活性が促進される。また、遺伝的上位性（エピスタシス）を調べる実験により、BARD1のクロマチン結合活性の必要性は、RNF168もしくは53BP1を欠失させると完全になくなることが確かめられた。これらの結果が明確に示しているように、BRCA1–BARD1複合体は、DNA損傷に依存した修飾状態と複製後のヒストン翻訳後修飾状態を感知することによって、53BP1経路の拮抗性と相同組換えの促進とを協調させて、DSB修復経路の選択を管理するための単純な図式を確立している。
