ウィメンズ・ヘルス：H2A.Zの結合減少は子宮平滑筋腫の発生に関連する
Nature 596, 7872 doi: 10.1038/s41586-021-03747-1
女性の4人に1人は閉経前のある時点で子宮平滑筋腫（UL）を患う。ULは子宮類繊維腫としても知られる子宮壁の良性腫瘍で、過剰出血、疼痛、不妊を引き起こすことがあり、子宮摘出につながる一般的な原因である。ULは、MED12あるいはFHの変異、HMGA2のゲノム再編成という、少なくとも3つの異なる遺伝的ドライバーにより生じる。今回我々は、ULの発生について深く理解するために、初代組織のDNA、RNA、ATAC（assay for transposase-accessible chromatin）、ChIP（クロマチン免疫沈降法）、HiChIP（HiCクロマチン免疫沈降法）の塩基配列解読を用いて、ゲノム規模のデータセットを作成した。その結果、ヒストンローディング複合体であるSRCAPの6つの構成因子をコードする遺伝子に体細胞変異が見つかり、SRCAPのYEATS4およびZNHIT1という構成因子の生殖系列変異によりULを発症しやすくなることが分かった。これらの変異を持つ腫瘍は、ヒストンバリアントH2A.Zの結合の減少が見られた。ULでは、H2A.Zの占有状況はクロマチン接近性や遺伝子発現とは正の相関があり、DNAメチル化とは負の相関があったが、これらの相関はSRCAP複合体変異を持つ腫瘍では弱かった。これらの腫瘍では、開いたクロマチンはH2A.Zが存在しない転写開始部位に出現し、これは遺伝子の発現上昇と関連していた。さらに、YEATS4の喪失は、以前マウスで示されているように、バイバレントな胚性幹細胞遺伝子の異常な発現上昇と関連していた。我々の研究は、H2A.Zの結合減少によって引き起こされるエピジェネティックな不安定性という腫瘍発生機構の可能性について説明し、ULが、少数の相互に排他的なドライバー変異から生じる、撹乱されたクロマチンによる異常な分化プログラムを介して発生することを示唆している。
