構造生物学：鎮痛薬ジコノチドにより阻害されたヒトCa_v2.2チャネルの構造

神経細胞型（N型）電位依存性カルシウム（Ca_v）チャネルは、Ca_v2.2と呼ばれていて、神経伝達物質の放出に重要な役割を担っている。ペプチドであるジコノチドは、Ca_v2.2特異的なポア遮断薬で、難治性疼痛の治療用として臨床で用いられている。今回我々は、ヒトCa_v2.2（本体であるα1と補助的なα2δ-1およびβ3サブユニットを含む）のジコノチドが存在する場合と存在しない場合のクライオ電子顕微鏡構造を示す。ジコノチドは、選択性フィルターを支えるヘリックスP1とP2、およびα1のリピートII、IIIおよびIV中の細胞外ループ（ECL）と完全に配位結合している。ジコノチドを受け入れるために、リピートIIIのECLとα2δ-1は協調して上向きに傾いている。電位センサードメイン（VSD）の3つは脱分極状態にあるが、リピートIIのVSDは下向きのコンホメーションをとっていて、これはCa_v2に独特の細胞内セグメント群と1個のホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸分子により安定化されている。我々の研究により、ジコノチドによるCa_v2.2特異的ポア遮断の分子基盤が明らかになり、Ca_vチャネルでの電気機械的共役を調べるための枠組みが確立された。

目次へ戻る